Komplementkomponente 5a

C5a ist ein Proteinfragment aus der Spaltung Komplementkomponente C5 durch Protease C5-Konvertase in C5a und C5b Fragmente freigesetzt. C5b ist im Spät Ereignisse Komplementkaskade wichtig, während C5a wirkt als hoch entzündliche Peptid. Der Ursprung C5 in der Hepatozyten jedoch erfolgt dessen Synthese kann auch in Makrophagen, die örtliche Erhöhung der C5a verursachen können gefunden werden. C5a chemotaktische und anaphylatoxische Eigenschaften ist es wesentlich, in der angeborenen Immunität, sondern es ist auch mit dem adaptiven Immunität verbunden. Die Erhöhung der Produktion von C5a ist mit einer Anzahl von entzündlichen Erkrankungen verbunden sind.

Struktur

Humanes Polypeptid C5a enthält 74 Aminosäuren und hat 11kDa. NMR-Spektroskopie bewiesen, dass das Molekül besteht aus vier Helices zusammensetzt und in dem Peptid verbunden Schleifen mit drei Disulfidbrücken zwischen Helix IV und II, III. Es gibt eine kurze 1,5 wiederum Helix am N-Terminus, aber alle Agonisten-Aktivität in den C-Terminus stattfindet. C5a wird schnell durch ein Serum-Enzym Carboxypeptidase B, um ein 72-Aminosäuren-Form metabolisiert C5a des Arg ohne C-terminale Arginin ist.

Funktionen

C5a ist ein Anaphylatoxin, was erhöhte Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothel, Kontraktion der glatten Muskulatur und erhöhte vaskuläre Permeabilität. C5a des-Arg ist eine viel weniger potent Anaphylatoxin. Sowohl C5a und C5a des Arg kann Mastzellendegranulation auslösen, die Freigabe proinflammatorische Moleküle Histamin und TNF-α. C5a ist auch ein wirksamer chemoattraktive Initiierung Akkumulation von Komplement und Phagozyten bei Infektionsstellen oder Rekrutierung von Antigen-präsentierenden Zellen zu Lymphknoten. C5a spielt eine Schlüsselrolle bei der Steigerung der Migration und die Einhaltung von Neutrophilen und Monozyten an die Gefäßwände. Weiße Blutzellen durch Hinaufregulierung von Integrin Avidität, der Lipoxygenase und Arachidonsäurestoffwechsels aktiviert. C5a moduliert auch das Gleichgewicht zwischen aktivierenden gegen hemmende IgG Fc-Rezeptoren auf Leukozyten, wodurch die Autoimmunantwort.

Bindeverfahren

C5a-Rezeptor-Protein mit C5a1, C5aR oder CD88 auf der Oberfläche von Zielzellen, wie Makrophagen, Neutrophilen und Endothelzellen zu interagieren. C5aR ist ein Mitglied der G-Protein-gekoppelten Rezeptor-Superfamilie von Proteinen, vorhergesagt, dass sieben Trans helikalen Domänen weitgehend hydrophoben Aminosäureresten besitzen, bilden drei intra- und drei extrazelluläre Loops, mit einer extrazellulären N-Terminus und einem intrazellulären C-Terminus. C5a-Bindung an den Rezeptor ist ein zweistufiges Verfahren: eine Wechselwirkung zwischen basischen Resten im Wendelkern C5a und saure Reste in den extrazellulären N-terminalen Domäne erlaubt den C-Terminus von C5a an Rückständen in den Rezeptortransmembran-Domänen binden. Letztere Wechselwirkung führt die Rezeptoraktivierung und der Transduktion des Ligandenbindungssignals an der Zellplasmamembran an die zytoplasmatische G-Protein Gi Typ GNAI2. Empfindlichkeit des C5aR auf C5a Stimulation durch Lipopolysaccharide Belichtung verbessert, doch ist dies nicht auf C5aR Hochregulation. & Lt ;. C5L2 ist ein weiterer C5a-Rezeptor, das gedacht wird, um die C5a-C5aR Wirkungen zu regulieren. Es gibt scheinbar widersprüchliche Beweise dafür Decoy-Rezeptor-Aktivität verleihende anti-inflammatorische Eigenschaften und Signalaktivität verleih pro-inflammatorische Eigenschaften.

Krankheiten

C5a ist ein leistungsfähiges Entzündungsmediator, und scheint ein wichtiger Faktor bei der Entwicklung der Pathologie von vielen entzündlichen Erkrankungen mit Beteiligung des Komplementsystems, wie beispielsweise Sepsis, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, systemischer Lupus erythemotosis, Psoriasis. Der Inhibitor von C5a, die ihre Wirkungen blockieren wäre hilfreich bei medizinischen Anwendungen sein. Einer der Hemmung Substanzen analog compstatin oder monoklonaler Antikörper gegen C5 genannt eculizumab sie sind jedoch nicht spezifisch nur für C5a und stören andere. Ein weiterer Kandidat ist PMX53 oder PMX205, die hoch spezifisch für CD88 ist und entzündliche Reaktion wirksam reduziert.

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