Epothilon

Die Epothilone sind eine neue Klasse von Krebsmedikamenten. Wie Taxane, verhindern sie, dass Krebszellen aus der Division durch Eingriffe in Tubulin, aber in frühen Studien epithilones haben eine bessere Wirksamkeit und mildere Nebenwirkungen als Taxane.

Ab September 2008 die Epothilone A bis F wurden identifiziert und charakterisiert. Frühe Studien in Krebszelllinien und in der menschlichen Krebspatienten zeigen eine überlegene Wirksamkeit der Taxane. Ihr Wirkungsmechanismus ist ähnlich, aber ihre chemische Struktur ist einfacher. Aufgrund ihrer besseren Wasserlöslichkeit werden Cremophore nicht benötigt. Endotoxin-artigen Eigenschaften unter Paclitaxel bekannt ist, wie die Aktivierung von Makrophagen Synthetisieren inflammatorische Zytokine und Stickstoffmonoxid, sind für Epothilon B beobachtet

Epothilone wurden ursprünglich als Stoffwechselprodukte durch die im Boden lebenden Myxobakterium Sorangium cellulosum produziert identifiziert.

Geschichte

Die Struktur von Epothilon A wurde 1996 unter Verwendung von Röntgenstrahlen-Kristallographie bestimmt.

Wirkmechanismus

Der Hauptmechanismus der Epothilon-Klasse ist die Hemmung der Mikrotubuli-Funktion. Mikrotubuli sind unerlässlich, um die Zellteilung und Epothilone stoppen also Zellen, die aus ordnungsgemäß Teilung. Epothilon B besitzen die gleichen biologischen Effekte wie Paclitaxel in vitro und in kultivierten Zellen. Dies liegt daran, dass sie die gleiche Bindungsstelle sowie Bindungsaffinität an Mikrotubuli teilen. Wie Paclitaxel, bindet Epothilon B zu dem αβ-Heterodimer Tubulin-Untereinheit. Einmal gebunden, die Rate der αβ-Tubulin-Dissoziation ab, wodurch die Stabilisierung der Mikrotubuli. Weiterhin hat Epothilon B auch gezeigt worden, die Tubulin-Polymerisation zu Mikrotubuli zu induzieren, ohne die Anwesenheit von GTP. Dies wird durch die Bildung von Mikrotubuli Bündel über das Cytoplasma bewirkt. Schließlich verursacht Epothilon B auch Zellzyklusarrest in der G2-M Übergangsphase, was zu Zytotoxizität führt und schließlich Apoptose. Die Fähigkeit von Epothilon, um Spindelfunktion hemmen, wird in der Regel auf seine Unterdrückung der Dynamik der Mikrotubuli zugeschrieben; aber neuere Studien haben gezeigt, dass die Unterdrückung der Dynamik bei Konzentrationen niedriger als die benötigt wird, um die Mitose blockieren auftritt. Bei den höheren Konzentrationen antimitotische erscheint Paclitaxel durch Unterdrückung Mikrotubuli Loslösung von Zentrosomen, ein Prozeß, der normalerweise während der Mitose aktiviert handeln. Es ist durchaus möglich, dass Epothilon auch wenn ähnlichen Mechanismus wirken.

Klinische Versuche

Mehrere Epothilon-Analoga sind derzeit in der klinischen Entwicklung für die Behandlung verschiedener Krebsarten. Eine analoge, ixabepilone, wurde im Oktober 2007 von den Vereinigten Staaten Food and Drug Administration für den Einsatz in der Behandlung von aggressiven metastasierenden genehmigt oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs reagiert nicht mehr auf die derzeit verfügbaren Chemotherapien. Im November 2008 hat die EMEA eine Berechtigung für Ixabepilone Inverkehrbringen zu versagen.

Epothilon B hat sich enthalten potente In-vivo-Antikrebs-Aktivitäten tolerieren Dosisniveaus in verschiedenen humanen Xenograft-Modellen. Als Ergebnis Epothilon B und seine verschiedenen Analoga werden derzeit in verschiedenen klinischen Phasen. Ergebnisse einer Phase-III-Studie mit ixabepilone in Kombination mit Capecitabin bei metastasierendem Brustkrebs wurden angekündigt. Patupilon fehlgeschlagen eine Phase-III-Studie bei Eierstockkrebs.

Totalsynthese

Aufgrund der hohen Wirksamkeit und klinische Notwendigkeit für Krebstherapien haben Epothilone war das Ziel vieler Totalsynthesen. Die erste Gruppe, die Totalsynthese der Epothilone zu veröffentlichen war SJ Danishefsky et al. im Jahr 1996. Diese Totalsynthese von Epothilon A wurde über eine intramolekulare Esterenolat-Aldehyd-Kondensations erreicht. Andere Synthesen der Epothilone wurden von Nicolaou, Schinzer, Mulzer und Carreira erschienen. Bei diesem Ansatz wurden wichtige Bausteine ​​Aldehyd, Glycidole und Ketosäure konstruiert und Olefin-Metathese-Vorstufe über eine Aldolreaktion und einer Veresterung Kupplung gekoppelt. Grubbs-Katalysator wurde eingesetzt, um die bis terminales Olefin der Vorläuferverbindung zu schließen. Die erhaltenen Verbindungen wurden cis- und tran-makrocyclischen Isomeren mit unterschiedlichen Stereozentren. Epoxidierung von cis- und trans-Olefine ergeben Epothilon A und seine Analoga.

Einem Totalsynthesen von Epothilon B wird nachfolgend beschrieben und wurde von der Arbeitsgruppe von Nicolaou beschrieben. Die retrosynthetische Analyse zeigte 1, 2 und 3 als Bausteine.

Wie in Figur 2 zu sehen ist, wurde Ketosäure 1 von der Ketoaldehyd, die Silylether über asymmetrische Allylborierung und Silylierung der resultierenden Alkohol umgewandelt wurde erzeugt. Ozonolyse des Silylethers und Lindgren-Pinnick Oxidation des Aldehyds ergab die Ketosäure. Keton 2 wurde über Enders Alkylierung ausgehend vom Hydrazon konstruiert. Ozonolyse der letzte Schritt des Enders Alkylierung, wurde durch Reduktion des Aldehyds und Silylierung des resultierenden Alkohols, gefolgt. Hydrogenolyse der Benzyl-Ether ergab den Alkohol, der unter Swern Zustand und alkyliert mit dem Grignard-Reagenz, um den sekundären Alkohol Ausbeute oxidiert. Oxidation dieses Alkohols mit der Ley-Griffith-Reagens ergab das gewünschte Keton. Thiazol 3 wurde aus dem Ester, der mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert wurde synthetisiert, und der Aldehyd wurde mit dem stabilisierten Ylid in Wittig-Reaktion umgesetzt. Asymmetrische Allylborierung des α, β-ungesättigten Aldehyds und der Schutz der Hydroxy-Gruppe ergab den Silylether, dessen die olefinische Doppelbindung wurde mit Osmiumtetroxid zu einem Diol, das mit Bleitetraacetat gespalten wurde, um das Aldehyd zu liefern, umgesetzt. Reduktion, Iodierung und Behandlung mit Triphenylphosphin führte zum Phosphoniumsalz.

Die Fragmente 1, 2 und 3 wurden miteinander umgesetzt, wobei Epothilon B in einem Ansatz, der Wittig-Reaktion, Aldolreaktion und Yamaguchi-Verfahren zu liefern. Präparative Dünnschichtchromatographie wurde verwendet, um die Diastereomeren zu trennen.

Biosynthese

Epothilon B ist ein 16-gliedriges Makrolacton mit einem Polyketid methylthiazol-Gruppe an den Makrocyclus durch eine olefinische Bindung verbunden ist. Die Polyketid-Rückgrat wurde von Typ synthetisiert I Polyketidsynthase und der Thiazolring wurde aus einem Cystein durch eine nichtribosomalen Peptidsynthetase eingebaut abgeleitet. In diesem biosythesis beide PKS und NRPS Nutzung Trägerproteine, die post-translational durch phosphopantheteine ​​Gruppen modifiziert worden sind, um die wachsende Kette anzuschließen. PKS verwendet Coenzym-A-Thioester, um die Reaktion zu katalysieren und die Substrate zu ändern, indem die β carbonyl selektive Reduktion zu der Hydroxylgruppe, der Alken und Alkan. PKS-I ist auch methylieren den α-Kohlenstoff des Substrats. NRPS, auf der anderen Seite nutzt Aminosäuren des Enzyms als Aminoacyl Adenylaten aktiviert. Im Gegensatz PKS, Epimerisierung, N-Methylierung und Heterocyclus Bildung tritt in NRPS Enzyms.

Epothilon B beginnt mit einem 2-Methyl-4-carboxythiazole Startereinheit, die durch die Translationskopplung zwischen PKS gebildet EPOS ein Modul, und NRPS EPOS P Moduls. Die EPOS A enthält ein modifiziertes β-Ketoacyl-Synthase, ein Acyltransferase, eine Enoylreduktase und eine Acylträgerprotein Domäne. Die EPOS P enthält jedoch eine heterocylization, eine Adenylierung, eine Oxidase und eine Thiolierung Domäne. Diese Domänen sind wichtig, da sie bei der Bildung des fünfgliedrigen heterocyclischen Ring der thiazol beteiligt sind. Wie in Figur 4 zu sehen, aktiviert die EPOS P die Cystein und bindet den aktivierten Cystein als Aminoacyl-S-PCP. Sobald das Cystein gebunden wurde, EPOS A lädt ein Acetat Einheit auf das EPOS P-Komplex, wodurch die Einleitung der Bildung des Thiazolinring durch intramolekulare Cyclodehydratisierung.

Sobald das 2-methylthiazol Ring gemacht worden ist, wird dann an die PKS EPOS B, EPOS C EPOS D, EPOS E und EPOS F für nachfolgende Dehnung und Modifikation übertragen, um die olefinische Bindung erzeugen, wobei die 16-gliedrigen Ring und das Epoxid, wie in Abbildung 5 zu sehen ist es wichtig zu beachten ist die Synthese des gem-Dimethyl-Einheit im Modul 7. Diese beiden dimethyls wurden durch zwei aufeinanderfolgende C-Methylierungen synthetisiert. Anstelle einer Methylgruppe aus dem Propionat Erweiterungseinheit, abgeleitet, während die zweite Methylgruppe wurde durch eine C-Methyl-Transferase-Domäne integriert.

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