Episodische Ataxie

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April 2, 2016 Nicole Rickert E 0 1121

Episodische Ataxie ist eine autosomal dominante Erkrankung, die durch sporadische Anfälle von Ataxie mit oder ohne Myokymie. Es gibt sieben Arten erkannt, aber wegen zwei anerkannte Entitäten die meisten sind. Ataxie kann durch Stress, zu erschrecken oder schwere Anstrengung wie Sport provozieren. Die Symptome können zunächst in der Kindheit auftreten. Es gibt mindestens 6 Loci für EA, 4 davon sind bekannte Gene. Einige Patienten mit EA haben auch Migräne oder progressive zerebelläre degenerativen Erkrankungen, symptomatischen entweder familiären hemiplegischen Migräne oder Spinozerebelläre Ataxie. Einige Patienten reagieren auf Acetazolamid wenn andere nicht.

Zeichen / Symptome

Typischerweise stellt episodischen Ataxie, wie Anfälle von Ataxie durch Schreck, Stress oder Anstrengung induziert. Einige Patienten haben auch eine kontinuierliche Zittern verschiedener Motorgruppen, wie Myokymie bekannt. Andere Patienten haben Nystagmus, Schwindel, Tinnitus, Doppeltsehen oder Anfälle.

Ursache

Die verschiedenen Symptome von EA durch Dysfunktion von unterschiedlichen Bereichen verursacht. Ataxie, das häufigste Symptom, ist auf Fehlzündungen der Purkinje-Zellen im Kleinhirn. Dies ist entweder durch direkte Störung dieser Zellen, wie in EA2 oder ungeeigneten Regelung dieser Zellen, wie in EA1. Anfälle sind durch veränderte Abfeuern von Neuronen im Hippocampus wahrscheinlich.

Pathophysiologie

EA1: KCNA1

Typ-1-episodische Ataxie wird durch Angriffe von verallgemeinerten Ataxie von Emotionen oder Stress während und zwischen den Attacken induziert, mit Myokymie gekennzeichnet. Diese Störung ist auch als episodische Ataxie mit Myokymie, erbliche paroxysmale Ataxie mit Neuromyotonie und Isaacs-Mertens-Syndrom bekannt. Beginn der EA1 tritt während der frühen Kindheit bis zum Jugendalter und bleibt während des gesamten Lebens des Patienten. Attacken dauern von Sekunden bis Minuten. Mutationen des Gens KCNA1, die den spannungsabhängigen Kaliumkanal Kv1.1 kodiert, sind für dieses Subtyps episodischer Ataxie verantwortlich. Kv1.1 ist stark in der Korbzellen und Interneuronen, die GABAerge Synapsen auf Purkinje-Zellen zu bilden, zum Ausdruck gebracht. Die Kanäle Beihilfen im Repolarisationsphase von Aktionspotentialen, was sich auf hemmende Input in Purkinje-Zellen und damit alle Motorleistung aus dem Kleinhirn. Es gibt derzeit 17 Kv1.1 Mutationen EA1, Tabelle 1 und Abbildung 1 15 dieser Mutationen wurden zumindest teilweise in der Zellkultur, die elektrophysiologischen Assays, wobei 14 dieser 15 Mutationen wurden drastische Änderungen in der Kanalfunktion, bewirkt dadurch assoziiert. Wie in Tabelle 1 beschrieben ist, führen die meisten bekannten EA1 assoziierten Mutationen zu einer drastischen Abnahme der Menge des Stroms durch Kv1.1-Kanäle. Darüber hinaus neigen diese Kanäle zu positiveren Potentialen und langsameren Raten, die von positiven Veränderungen in ihrer V½ Werten und langsameres τ Aktivierungszeitkonstanten bzw. gezeigt zu aktivieren. Einige dieser Mutationen im Übrigen erzeugen Kanäle, die in noch größerer Geschwindigkeit zu deaktivieren, was auch zu einer verringerten Strom durch diese Kanäle führen würde. Während diese biophysikalischen Änderungen der Kanaleigenschaften wahrscheinlich unterliegen einige der Abnahme des Stroms in den Experimenten beobachtet werden, scheinen viele Mutationen auch in fehlgefalteten oder anderweitig mistrafficked Kanäle, die geeignet sind, die Hauptursache der Fehlfunktion und der Krankheitsentstehung sein soll führen. Es wird angenommen, wenn auch noch nicht bewiesen, dass Abnahme der Kv1.1-vermittelten Strom führt zu verlängerten Aktionspotentiale in Inter und Korbzellen. Da diese Zellen bei der Regulierung von Purkinje-Zellen-Aktivität wichtig sind, ist es wahrscheinlich, daß dies zu erhöhten und aberrante inhibitorischen Input in Purkinje-Zellen und somit gestört Purkinjezelle Brenn- und Cerebellum ausgegeben.

EA2: CACNA1A

Typ-2-episodische Ataxie wird durch Acetazolamid-responsive Angriffe der Ataxie mit oder ohne Migräne gekennzeichnet. Patienten mit EA2 kann auch mit progressiven Kleinhirnatrophie, Nystagmus, Schwindel, Sehstörungen und Dysarthrie vorhanden. Diese Symptome dauern von Stunden bis Tagen, im Gegensatz zu EA1, der von Sekunden bis Minuten dauert. Wie EA1, können Angriffe durch emotionale oder körperliche Belastung durch Kaffee und Alkohol ausgefällt werden, aber auch. EA2 wird durch Mutationen im CACNA1A, die den spannungsabhängigen Calcium-Kanal CaV2.1 P / Q-Typ codiert, und ist auch die für die Entstehung verantwortlich Gen verursacht spinozerebellären Ataxie Typ-6 und familiären hemiplegischen Migräne-Typ-1. EA2 wird auch als episodischer Ataxie Nystagmus, erblichen paroxysmaler cerebellopathy, familiäre paroxysmale Ataxie und Acetazolamid ansprechenden paroxysmalen erbliche Ataxie bezeichnet. Es liegen noch 19 Mutationen, die mit EA2 assoziiert, obwohl nur 3 wurden elektrophysiologisch charakterisiert, Tabelle 2 und Abbildung 2 Davon alle zu verringerten Strom durch diese Kanäle. Es wird angenommen, dass die anderen Mutationen, insbesondere die Spleiß- und Frameshift-Mutationen, die auch zu einer drastischen Abnahme der CaV2.1 Strömen führen, wenn dies nicht der Fall für alle Mutationen. CACNA1A stark in Purkinje-Zellen des Kleinhirns, wo es in Kupplungsaktionspotentiale mit Neurotransmitter-Freisetzung beteiligt ausgedrückt. Somit Abnahme der Ca Eintrag durch CaV2.1 Kanäle wird erwartet, zu einer verringerten Ausgangssignal von Purkinje-Zellen führen, auch wenn sie mit einer geeigneten Rate zu feuern. Alternativ können einige CACNA1A Mutationen, wie sie in der familiären hemiplegischen Migräne-Typ-1 zu sehen ist, führen zu einer erhöhten Ca Eintrag und damit abweichende Transmitterfreisetzung. Dies kann auch in der Exzitotoxizität führen, da in einigen Fällen von spinozerebellärer Ataxie Typ-6 erfolgen.

EA3: 1q42

Episodischen Ataxie Typ-3 ist ähnlich EA1 sondern oft auch präsentiert mit Tinnitus und Schwindel. Die Patienten in der Regel mit Anfällen von Ataxie Dauer von weniger als 30 Minuten und einmal oder zweimal täglich auftretenden vorhanden. Während der Angriffe, sie haben auch Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Tinnitus und Diplopie. Diese Angriffe werden manchmal von Kopfschmerzen begleitet und durch Stress, Müdigkeit, Bewegung und Erregung nach dem Schlaf ausgefällt. Angriffe in der Regel beginnt in der frühen Kindheit und dauern in der gesamten Patienten-Alter. Acetazolamide Verwaltung hat bei einigen Patienten als erfolgreich erwiesen. Wie EA3 ist äußerst selten, gibt es derzeit keine bekannte ursächliche Gen. Der Locus für diese Erkrankung wurde dem langen Arm von Chromosom 1 kartiert.

EA4

Auch als periodischer vestibulocerebellar Ataxie, ist Typ-4-episodische Ataxie eine extrem seltene Form der episodischen Ataxie von anderen Formen durch Einsetzen in den dritten bis sechsten Generation des Lebens, defekte reibungslosen Fortgang und den Blick hervorgerufenen Nystagmus differenziert. Auch die Patienten mit Schwindel und Ataxie vorhanden. Es gibt nur zwei bekannte Familien mit EA4, sowohl in North Carolina. Der Locus für EA4 ist unbekannt.

EA5: CACNB4

Es gibt zwei bekannte Familien mit Typ-5 episodischen Ataxie.

Diese Patienten können mit einer überlappenden Phänotyp der Ataxie und Krampfanfälle ähnlich wie juvenile myoklonische Epilepsie zu präsentieren. In der Tat, juvenile myoklonische Epilepsie und EA5 sind allelische und produzieren Proteine ​​mit ähnlichen Dysfunktion.

Patienten mit reinen vorliegenden EA5 mit wiederkehrenden Episoden von Ataxie mit Schwindel. Zwischen Angriffen haben sie Nystagmus und Dysarthrie. Diese Patienten sprechen auf Acetazolamid.

Sowohl juvenile myoklonische Epilepsie und EA5 sind ein Ergebnis von Mutationen in CACNB4, ein Gen, das die Calciumkanaluntereinheit β4 kodiert. Diese Untereinheit coassembles mit α-Untereinheiten und erzeugt Kanäle, die sich langsam nach dem Öffnen zu inaktivieren.

EA5 Patienten haben ein Cystein zu Phenylalanin Mutation an Position 104.

Somit ergibt sich Kanäle mit 30% mehr Strom als der Wildtyp.

Da diese Untereinheit ist im Cerebellum exprimiert wird, wird angenommen, dass eine solche erhöhte Strom führt zu neuronaler Übererregbarkeit

Codierenden und nichtcodierenden Variation der menschlichen Calcium-Kanal-beta4 Untereinheit-Gen CACNB4 bei Patienten mit idiopathischer generalisierter Epilepsie und episodischen Ataxie.

EA6: SLC1A3

Typ-6 episodischen Ataxie ist eine seltene Form des episodischen Ataxie, zunächst in einem 10 Jahre alten Jungen, der als erster mit 30 Minuten Anfälle von präsentiert identifiziert verringerten Muskeltonus während der Kindheit. Er verlangte "Balance-Therapie", wie ein kleines Kind, um zu Fuß zu unterstützen und hat eine Reihe von ataktischen Angriffe, die jeweils von Monaten bis Jahren getrennt. Diese Angriffe wurden von Fieber ausgefällt. Er hat Kleinhirnatrophie und subklinische Anfälle. Während der späteren Angriffen, auch er mit Verzerrungen des linken Halbfeld, Ataxie, verwaschene Sprache, gefolgt von Kopfschmerzen vorgestellt. Nach der Einschreibung in der Schule entwickelte er Anfälle von rhythmischen Arm Ruckeln bei gleichzeitiger Durcheinander, auch Dauer ca. 30 Minuten. Er hat darüber hinaus, zu verschiedenen Zeitpunkten, mit Migräne. Dieser Patient trägt einen Prolin Arginin-Substitution in der fünften Transmembran übergreifenden Segment des Gens SLC1A3. Dieses Gen kodiert für die exzitatorischen Aminosäuretransporters 1-Protein, die Glutamataufnahme verantwortlich ist. In Zellkulturassays, diese Mutation führt zu drastisch verringerten Glutamataufnahme in einer dominant-negative Weise. Dies ist wahrscheinlich aufgrund der verringerten Synthese oder Proteinstabilität. Wie dieses Protein stark in den Hirnstamm und Cerebellum exprimiert wird, ist es wahrscheinlich, dass diese Mutation zu Exzitotoxizität und / oder Übererregbarkeit, die zu Ataxie und Anfälle. Mutationen in EAAT1 wurden anschließend in einer Familie mit episodischen Ataxie identifiziert.

Behandlung

Je nach Untertyp, viele Patienten finden, dass Acetazolamid Therapie ist nützlich bei der Verhinderung von Angriffen. In einigen Fällen führen persistent Anschläge in Sehnen Verkürzung, für die Operation erforderlich ist.

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