Enzymfunktion Initiative

Die Enzymfunktion Initiative ist eine groß angelegte Kooperationsprojekt mit dem Ziel, die Entwicklung und Verbreitung einer robusten Strategie zur Enzymfunktion durch eine integrierte Sequenz-Struktur-basierten Ansatz zu bestimmen. Das Projekt wurde im Mai 2010 von der National Institute of General Medical Sciences als Kleber Gabe, die die Erforschung der komplexen biologischen Problemen, die nicht durch eine einzelne Forschungsgruppe gelöst werden können, unterstützt finanziert. Die EFI wurde weitgehend durch die Notwendigkeit, Verfahren, um die Funktionen der enormen Anzahl Proteinen durch Genomsequenzierungsprojekten entdeckt identifizieren Entwicklung vorangetrieben.

Motivierung

Der dramatische Anstieg der Genomsequenzierungstechnologie hat die Anzahl der Protein-Sequenzen in öffentlichen Datenbanken abgelegten offensichtlich exponentiell wachsen lassen. Um mit dem Zustrom von Sequenzen zu bewältigen, Datenbanken verwenden rechnerischen Vorhersagen auf Funktionen auto-annotate einzelnen Proteins. Während diese Rechenmethoden bieten die Vorteile der extrem hohen Durchsatz und in der Regel genaue breiten Klassifizierungen hat exklusive Nutzung auf ein signifikantes Niveau von misannotation der Enzymfunktion in Proteindatenbanken geführt. Obwohl also die Informationen sofort verfügbar stellt eine beispiellose Gelegenheit, den Zellstoffwechsel in einer Vielzahl von Organismen, die die Fähigkeit, Moleküle und / oder Reaktionen, die menschliche Lebensqualität profitieren können, zu identifizieren beinhaltet zu verstehen, ist das Potenzial noch nicht vollständig verwirklicht worden. Die Lebensgemeinschaft in der Lage ist neu entdeckten Proteine ​​zu charakterisieren wurde durch die Geschwindigkeit der Genomsequenzierung überholt worden, und die Aufgabe der Zuordnung Funktion gilt heute als der geschwindigkeitsbestimmende Schritt im Verständnis biologischer Systeme im Detail.

Integrierte Strategie für die Funktionszuweisung

Die EFI ist die Entwicklung eines integrierten Sequenz-Struktur-basierte Strategie zur Funktionszuweisung durch die Vorhersage der Substratspezifität von unbekannten Mitgliedern der mechanistisch unterschiedliche Enzymfamilien. Der Ansatz nutzt konservierten Funktionen innerhalb eines bestimmten Superfamilie, wie bekannt, Chemie, Identität des aktiven Zentrums funktionellen Gruppen, und die Zusammensetzung der Spezifität-Bestimmung von Rückständen, Motive oder Strukturen Funktion vorherzusagen, sondern stützt sich auf multidisziplinäres Know-how zu straffen, zu verfeinern und zu testen die Vorhersagen . Die integrierte Folge-Strategie in der Entwicklung wird in der Regel für die Entschlüsselung der Liganden-Spezifitäten jeder funktional unbekannte Protein sein.

Unternehmen

Mit dem Programmauftrag NIGMS müssen Kleber Statt Konsortien Kernressourcen und Brückenprojekte enthalten. Die EFI besteht aus sechs wissenschaftlichen Kerne, die Bioinformatik, strukturelle, rechnerische und Datenmanagement-Know-how zur Verfügung stellen, um funktionelle Vorhersagen für Enzyme mit unbekannter Funktion durch die EFI gezielte erleichtern. Diese Vorhersagen werden dann durch fünf Bridging Projekte geprüft, die die Amidohydrolase, Enolase, GST, hatte und Isoprenoid-Synthase-Enzym Superfamilien.

Wissenschaftliche Kerne

Die Superfamilie / Genom Kern trägt bioinformatische Analyse durch das Sammeln und das Kuratieren vollständige Sequenz Datensätze erzeugen Sequenzähnlichkeit Netzwerke und Klassifikation der Superfamilie in Untergruppen und Familien für die nachfolgende Kommentierung Übertragung und Auswertung als Ziele für die funktionelle Charakterisierung.

Der Proteinkern entwickelt Klonierung, Expression und Proteinreinigungsstrategien für die Enzyme für Studien abgezielt.

Der Gebäudekern erfüllt die Strukturbiologie Komponente für EFI, indem hochauflösende Strukturen gezielt Enzyme.

Die Rechenkern führt in silico-Docking um Rangordnung Listen der vorhergesagten Substraten für die gezielte Enzyme mit beiden experimentell ermittelten und / oder Homologie modelliert Proteinstrukturen zu erzeugen.

Die Mikrobiologie Kern untersucht in vivo-Funktionen unter Verwendung genetischer Techniken und Metabolomik zur in vitro-Funktionen durch die Bridging-Projekte bestimmt beglückwünschen.

Die Daten und die Verbreitung Kernhält zwei komplementären öffentlichen Datenbanken für bioinformatische und experimentelle Daten.

Brückenprojekte

Die Amidohydrolase enthält Super evolutionär verwandte Enzyme mit einem verzerrten 8 Barrel falten die in erster Linie zu katalysieren Metall-unterstützte Desaminierung, Decarboxylierung, Isomerisierung, Hydrierung oder Retroaldol Spaltungsreaktionen.

Die Enolase-Superfamilie enthält evolutionär verwandte Enzyme mit einer 7β-barrel falten die in erster Linie zu katalysieren Metall-unterstützte Epimerisierung / Racemisierung oder β-Eliminierung von Carboxylat Substraten.

Die GST-Superfamilie enthält evolutionär verwandt Enzymen mit modifiziertem Thioredoxin falten und eine zusätzliche allen α-Helix-Domäne, die in erster Linie zu katalysieren nucleophilen Angriff von reduziertem Glutathion auf electrophlic Substraten.

Die HAD-Superfamilie enthält evolutionär verwandte Enzyme mit einem Rosmmannoid α / β mit einem eingelegten "cap" Region, die in erster Linie zu katalysieren Metall-unterstützte nucleophile Katalyse am häufigsten was Phosphorylgruppe Transfer falten.

Die Isoprenoid-Synthase enthält Super evolutionär verwandte Enzyme mit einem meist alle α-Helix-fach und vor allem zu katalysieren trans prenyl Transferreaktionen zu länglichen oder cyclisierte Isopren-Produkte zu bilden.

Die teilnehmenden Ermittler

Sechzehn Ermittler mit Know-how in verschiedenen Disziplinen bilden die EFI.

Deliverables

Die EFI primären lieferbar ist die Entwicklung und Verbreitung eines integrierten Sequenz / Struktur Strategie für die Funktionszuweisung. Da die Strategie entwickelt werden Daten und Klone von der EFI erzeugt frei verfügbar über mehrere Online-Ressourcen aus.

Funding

Die EFI Im Mai 2010 wurde mit 33,9 Mio. $ in die Finanzierung über einen Zeitraum von fünf Jahren festgelegt. Ausstehende Projekterfolg und die Beurteilung der Kleber Stattfinanzierungsmechanismus, kann der Zuschuss für weitere 5 Jahre im Jahr 2015 erneuert.

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