Entdeckung und Entwicklung von Cephalosporinen

Cephalosporine sind eine breite Klasse von bakteriziden Antibiotika, die die β-Lactam-Ring gehören und gemeinsam eine strukturelle Ähnlichkeit und Wirkmechanismus bei anderen β-Lactam-Antibiotika. Cephalosporine haben die Fähigkeit, Bakterien durch Hemmung wesentlichen Schritte in der bakteriellen Zellwandsynthese zu töten, die in der Endergebnisse in osmotische Lyse und dem Tod der Bakterienzelle. Cephalosporine sind weit verbreitet wegen ihrer klinischen Wirksamkeit und Sicherheitsprofil wünschenswert verwendeten Antibiotika.

Die Cephalosporine sind vielfältig in ihren antibakterielles Spektrum, Wasserlöslichkeit, Säure Verträglichkeit, Bioverfügbarkeit, biologische Halbwertszeit und andere Eigenschaften. Daher sind die Cephalosporine können weiter in Generationen je nach antibakterielle Aktivität, die Zeit der Erfindung und strukturelle Basis klassifiziert werden.

Grundstruktur von Cephalosporinen

Der Kern des Grund Cephalosporin-Molekül besteht aus einer Zweiringsystem, welches ein β-Lactam-Ring mit Dihydrothiazinring Ring kondensiert umfasst. Der Kern selbst kann auch als 7-Aminocephalosporansäure, die durch Hydrolyse von der natürlichen Verbindung abgeleitet können Cephalosporin C. Chemische Verbindungen, die diesen Kern werden Säurehydrolyse und Toleranz gegenüber & beta; -Lactamasen sind relativ stabil bezeichnet. Cephalosporin C enthält eine Seitenkette, die aus D-Aminoadipinsäure ableitet. Modifikation der Seitenketten an den entsprechenden Stellen verwendet worden ist, eine ganz neue Klasse von Cephalosporin-Antibiotika zu schaffen. Modifikation der Seitenketten in der Position 7 des Lactamringes scheint die antibakterielle Aktivität beeinflussen, während 3-Stellung des Rings verändert Dihydrothiazinring pharmakokinetischen Eigenschaften und Rezeptorbindungsaffinität.

Geschichte

Die ersten chemischen Verbindungen der Cephalosporin-Gruppe wurden von Cephalosporium acremonium getrennt, ein Cephalosporin-produzierenden Pilz zuerst von Giuseppe Brotzu im Jahr 1948 von einem Abwasser entdeckt Vorfluter vor der Küste Sardiniens. Aus rohem Filtrate der Cephalosporium acremonium Kultur Wissenschaftler haben neue antibakterielle Aktivität. Es wurde festgestellt, daß das rohe Filtrat konnte das Wachstum von Staphylococcus aureus hemmen. Weitere Untersuchungen von Abraham und Newton wurden in England hergestellt und zur Isolierung von Kulturflüssigkeiten aus dem sardischen Pilz ergab Cephalosporin P, N und C. Diese natürlichen Verbindungen nicht gefunden potent genug, um als antimikrobielle Mittel, aber mit chemischen Verfahren und die Entfernung des zu verwenden natürlichen Seitenkette war es möglich, 7-Aminocephalosporansäure, die mit unnatürlichen Seitenketten weiter fit sein könnte zu produzieren. 7-ACA ist analog zu 6-Aminopenicillansäure, einer Startblock für die Herstellung von verschiedenen Derivaten von Penicillinen. 1959 Abraham berichtete, dass sein N-Phenylacetyl-Derivat der Cephalosporin C war viel wirksamer gegen Stämme von Staphylococcus aureus als die Stammverbindung. Dieses Derivat wurde später Cephaloram, ein Cephalosporin-Analogon von Benzylpenicillin. Die 7-ACA Herstellungsverfahren bei Oxford, saure Hydrolyse von Cephalosporin C hatte weniger als 1% ige Ausbeute von 7-ACA, die bei weitem zu niedrig, um kommerziellen Verwendung war. Ein weiteres chemisches Verfahren in den Labors von Eli Lilly entdeckt hatten bessere Ausbeuten von 7-ACA. Das Verfahren wurde am Spaltung der α--Aminoadipoyl Seitenkette von Cephalosporin C. Weitere Arbeiten von Robert Morin auf Basis führte zur Semisynthese von 3-deacetoxy-7-ACA aus Penicilline was sehr praktisch ist, weil Penicilline kann mit mehr Leichtigkeit als Cephalosporine fermentiert werden. Zum Beispiel 7-ADCA kann in sieben chemische Reaktion Schritte von Phenoxymethylpenicillin semisynthesized werden. Cephalothin, eine erste Generation Cephalosporin zur parenteralen Anwendung war das erste Cephalosporin für Patienten in den USA zur Verfügung stehen. Es wurde von dem Pharmaunternehmen Eli-Lilly 1964 Cephalothin wurde für klinische Studien von der Reihe von 7-ACA-Derivate bei Eli-Lilly hergestellt gewählt vermarktet. Die zweite Cephalosporin zur parenteralen Anwendung verfügbar wurde wenig später und wurde in den USA unter dem Namen Cephaloridin vermarktet. Die klinische Erfolge dieser beiden Cephalosporine forderte die Forscher, um die pharmakologischen Eigenschaften verbessern und mehr Mittel. Heute sind wir mit Tausenden von semisynthesized Analoga von natürlichen Cephalosporin-Verbindungen basierend auf dem Wissen durch intensive Forschung auf die Chemie der beiden Ausgangsmaterialien gewonnen gelassen.

Wirkmechanismus

Die bakterizide Wirkung von β-Lactam-Antibiotika werden durch Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese erreicht. Die Zellwand von sowohl Gram-positive und gram-negative Bakterien eine enge kovalent gebunden und quervernetzt Peptidoglycan Netzwerk und essentiell für das Wachstum von Bakterien, die Zellteilung und Zellstruktur. Daher müssen Bakterien Enzyme, die die Zellwand während des Bakterienwachstums und der Zellteilung spalten kann. Die Zellwand von Bakterien wird in zwei Schritten von der Außenseite der Zelle gebaut. Im ersten Schritt werden die Moleküle der Disaccharideinheiten mit Peptiden an ihren Enden verbunden sind aus dem Zytoplasma des Bakteriums transportiert und miteinander verbunden, auf der Außenseite der Wand durch eine transglycolase. Im zweiten Schritt wird eine Transpeptidase Links lange zusammen Polysaccharidketten, die miteinander durch Peptidbindungen miteinander verknüpft sind. Die Aminosäuresequenz von D-Alanyl-D-Alanin durch die Transpeptidase am Ende der Peptidkette erfasst. Das Enzym spaltet vom Alanin am terminalen Ende und mündet in den Rest zu einer Peptidkette von einem benachbarten Polysaccharid. Diese Transpeptidierungsreaktion von β-Lactam-Antibiotika wie Cephalosporine gehemmt. Aufgrund dieser Hemmung die Antibiotika sind am effektivsten, wenn die Bakterien in der logarithmischen Wachstumsphase wurden dann werden sie die Synthese der Zellwand. Wenn die Bakterien in der stationären Phase des Wachstums, dann gibt es keine Wand Synthese läuft und die Antibiotika viel geringere Wirkung.

Obwohl der Wirkungsmechanismus für die β-Lactam-Antibiotika ist nicht vollständig bekannt sind, angenommen wird, dass ihr Wirkmechanismus durch die Nachahmung der Struktur der Übergangszustand der chemischen Reaktion ausübt, wenn die Transpeptidase ist mit dem D-Alanyl-D-Alanin-Sequenz gebunden . Diese Proteine ​​werden häufig als Penicillin-Bindungsproteine ​​bezeichnet. Öffnen der β-Lactam-Rings durch einen Serinrest in der Enzymbindungsstelle führt zu einer kovalenten Bindung des Antibiotikums Molekül mit der aktiven Stelle des Enzyms. Das Ergebnis ist eine inaktive irreversibel gebundene Enzym-Komplex, der nicht in der Lage weitere Zellwandsynthese und die Zelle wird vom osmotischen Lyse sterben.

Wirkstoff-Design

Struktur-Aktivitäts-Beziehung

Die molekulare Struktur des Cephalosporins kann auf verschiedenen Wegen zur Verbesserung in vitro Stabilität, antibakterielle Aktivität und Beständigkeit gegenüber β-Lactamasen, verändert werden. Unter den sauren Bedingungen des Magens, in vitro Stabilität kann durch die Zugabe einer Aminosäure und einem Wasserstoff Positionen α1 und α2 der Cephalosporin-Struktur verbessert werden. Dies resultiert in einer basischen Verbindung, ein Ammoniumion, die in den genannten Bedingungen protoniert wird, so dass wir eine stabile β-Lactam, das ein oral wirksames Medikament führt. Antibakterielle Aktivität kann erhöht werden, wenn A2 eine Alkoxygruppe anstelle eines H. Die 7-Aminogruppe ist entscheidend für die antibakterielle Aktivität. In einigen Fällen, das Hinzufügen einer Methoxygruppe in Position A2, Cephalosporine Stabilität in Richtung β-Lactamasen verbessert. In Position A1, können Schwefel und Sauerstoff in dem Ring angeordnet werden. Schwefel zeigt eine bessere antibakterielle Aktivität, aber Sauerstoff zeigt eine bessere Stabilität gegenüber β-Lactamasen. In Position C6 Wasserstoff ist entscheidend für die biologische Aktivität. In der Position A3, antibakterielle Aktivität größer als A3 ist ein 5-gliedriger Heterocyclus anstelle eines 6-gliedrigen ein. In Position α1 und α2, ist das L-Isomer 30-40 Mal mehr in Richtung β-Lactamase als das D-Isomer stabil. Stabilität gegenüber β-Lactamase kann etwa 100-fach durch Zugabe von methoxyoxime erhöht werden. Z-Oxim fast 20.000-fach stabiler ist als das E-Oxim.

Bindungsstelle

Fortschritte auf dem Gebiet der rekombinanten Protein-Engineering und die Expression, Proteinreinigung, NMR, haben Röntgenkristallographie und Computational Chemistry die Fähigkeiten der Arzneimittel Designern verbessert, um Daten, die auf den dreidimensionalen Strukturen von Protein-Ligand-Komplexe gesammelt worden sind.

Die meisten Bakterienarten haben verschiedene Arten von PBP, die auf verschiedene Weise, wie enzymatische Funktion, das Molekulargewicht und die Affinität für β-Lactam-Antibiotika unterscheiden. Es gibt zwei Arten von Enzymen sind besonders interessant im Hinblick auf die Bindungsstelle des β-Lactame, PBP und β-Lactamasen. Ziel Veränderungen in der Bindungsstelle von PBP haben auf hoher Ebene Widerstand von β-Lactamen unter Bakterien wie Staphylokokken, Enterokokken und Pneumokokken geführt. Zum Beispiel wurde die Bindungsstelle der PBP2 in Neisseria gonorrhoeae strukturell bestimmt worden und hat drei Sequenzmotive, die in fast allen β-Lactam-interaktive Enzyme gesehen werden kann.

  • SXXK Motiv am N-terminalen Ende der Helix α2 und umfasst zwei Resten, die für die Enzymfunktion sind.
    • Ser-310: Enthält eine Serin-Nucleophil, dass von beiden Peptidsubstrats und β-Lactam-Antibiotika acyliert.
    • Lys-313 spielt eine Rolle bei der Bereitstellung importand die dichte wasserstoffgebundenen Netzwerks an der aktiven Stelle und ist im Abstand von Ser 310, ASN 364 und das Carbonyl Rückgrat Ser-362.
  • SXN Motiv, das Ser-362, Ser-363 und Asn-364 beinhaltet
  • KTG Motiv, das Lys-497, Thr-498 und Gly-499 beinhaltet

Forschungs impliziert auch, dass benachbarte Bereiche an die aktive Stelle, die zwischen verschiedenen PBP unterscheiden signifikanten Einfluß auf die Geschwindigkeit der β-Lactam-Acylierung Rate.

Antibiotika-Resistenz

Bakterielle Resistenz gegen den Cephalosporin-Verbindungen kann durch drei Mechanismen erfolgen.

  • Änderungen im Ziel PBP
  • Arzneimittel Inaktivierung durch bakterielle β-Lactamasen
  • Medikament nicht in der Lage, Ziel-PBP in der Bakterienzelle zu erreichen

Cephalosporine muss durch die Bakterienzellwand, um das Ziel zu erreichen PBP zu bekommen. Im Vergleich ist es einfacher, die Zellwand von grampositiven Bakterien als die Zellwand von gram-negativen Bakterien zu durchdringen. Die Zellwandstruktur von grampositiven Bakterien wird routinemßig durch Peptidoglycan die den Durchgang von Cephalosporin große Moleküle können gemacht. Die Zellwandstruktur von gramnegativen Bakterien ist komplexer, von Polysacchariden, Lipiden und Proteinen zusammengesetzt, und ist schwerer zu durchdringen. Partikel erhalten durch die äußere Membran durch wassergefüllte Kanäle oder Porine, die Transmembranproteine ​​sind. Während der Einwirkung von Cephalosporinen die Bakterien Resistenz bilden für sich oder als Auswahl der nächsten Generation der Bakterien nach sich selbst zu reproduzieren, die durch Mutation. Bakterien-Arten, wie Pneumokokken und Meningokokken können exogenem genetischen Material zu erwerben, und sie in ihre eigenen Chromosomen, die zu Antibiotikaresistenzen führt. Auf diese Weise das Ziel PBP verändert werden, um ihre Anziehungskraft für Cephalosporinen und anderen β-Lactam-Antibiotika abgesenkt aufweisen. Die Bakterien können auch PBP, die anfällig für Beta-Lactam-Antibiotika mit PBP, die weniger anfällig ist, zu ersetzen. β-Lactam-Antibiotika können durch viele Arten von β-Lactamasen, die von Bakterien produziert werden, inaktiviert werden. Die Enzyme hydrolisieren die Bindung zwischen dem Kohlenstoff und dem Stickstoffatom des β-Lactam-Ring. Es gibt viele Beta-Laktamasen, die in der Substratspezifität und Host-Bereich variieren. Die Enzyme aktive Stelle leicht hydrolytisch so dass es wiederverwendbar ist oft regeneriert wird, auf diese Weise kann eine vergleichsweise geringe Menge von Beta-Laktamasen zerstören eine große Menge des Arzneimittels. Gram-positive Bakterien, wie zum Beispiel ein Staphylokokken, eine hohe Freisetzung von beta-Lactamasen in ihre extrazellulären Raum, in dem sie das Arzneimittel außerhalb der Zellenwand treffen. Gram-negative Bakterien auf der anderen Seite folgen eine konservativere natürlich. Sie sondern ihre Betalaktamasen in den periplasmatischen Raum zwischen der inneren und der äußeren Membran, so dass sie nicht leicht in den extrazellulären Raum zu entkommen, und müssen nicht in hohen Mengen biosynthetisiert werden.

Arzneimittelentwicklung

In diesem Abschnitt wird die Entwicklung von Arzneimitteln von einer Generation auf die nächste zu überprüfen mit dem Schwerpunkt auf die strukturellen Unterschiede zwischen den Generationen. Die Erzeugung Klassifizierungssystem beruht auf Aufteilen der Cephalosporine ihrer chemischen Eigenschaften und ihrer relativen Aktivität gegenüber gramnegativen gegenüber grampositiven Bakterien .. aus der ersten Generation Cephalosporine der dritten Generation gibt es eine Entwicklung gleich effektiver gegen gram-positive Bakterien um eine höhere Effizienz gegenüber gramnegativen Bakterien und weniger wirksam gegen gram-positive Bakterien sind. Allerdings ist die Wirkung kehrt zu einem ausgeglichenen Wirksamkeit gegen gram-negative und gram-positive Bakterien in der vierten Generation.

Klassifizierung von Cephalosporinen

Die Cephalosporin-Klasse ist sehr umfangreich, so eine gute Klassifikationssystem ist notwendig, um verschiedene Cephalosporine voneinander zu unterscheiden. Es gibt nur wenige chemische und Aktivität Features, die für die Einstufung verwendet werden könnten, zum Beispiel chemische Struktur, Seitenketten-Eigenschaften, Pharmakokinetik, Spektrum oder klinischen Eigenschaften. Trotz dieser variablen Eigenschaften die häufigste Klassifizierungssystem für Cephalosporine ist, sie in Generationen zu teilen. Das Erzeugungssystem auf unterschiedlichen antimikrobiellen Aktivität von verschiedenen Cephalosporine gezeigt berechnet.

Generation Cephalosporine 1.

Cephalosporine der ersten Generation waren die ersten Cephalosporine auf dem Markt. Sie haben gute antimikrobielle Wirkung gegen grampositive Bakterien, aber begrenzte Aktivität gegen gram-negative Spezies. Die chemischen Strukturen der ersten Generation Cephalosporine sind ziemlich einfach. Als Beispiel drei Medikamente aus dieser Klasse sind alle mit einer einzigen Methylgruppe an Position C-3. Die häufigsten Nebengruppen an C-3 für die erste Klasse Cephalosporine sind kleine ungeladene Gruppen wie Methyl. Die Methylgruppe an Position C-3 gibt geringe Affinität für gemeinsame PBP, die zum Teil erklären können, die relativ geringe Aktivität dieser ersten Drogen. Cefaclor hat jedoch eine Cl-Gruppe an Position C-3, die es besser die Bindung an PBP und somit eine bessere antimikrobielle Aktivität verleiht. Es gibt nicht eine Vereinbarung über die Klassifizierung von Cefaclor als erste Generation Cephalosporin wegen der Cl-Gruppe an der C-3-Position und damit seine verbesserte Aktivität, aber es wird oft als solche wegen seiner C-7-Seitenkette, die mehr im Zusammenhang mit ist klassifiziert die erste Generation als die zweite. Alle ersten Cephalosporine eine α-Amino-Gruppe an Position C-7. Diese Struktur macht sie anfällig für Hydrolyse durch β-Laktamasen.

Generation Cephalosporine 2.

Frühe Generation Cephalosporine zweiten sind in Grundstruktur sehr ähnlich zu der ersten Generation. Loracarbef hat jedoch nicht die normale dihydrothiazin Ring, sondern ein Carbacephem, die ein Kohlenstoffatom im Ring statt ein Schwefelatom ist damit ein Tetrahydropyridinring ist. Diese chemische Eigenschaft verleiht Loracarbef bessere Stabilität im Plasma unter Beibehaltung orale Absorptionseigenschaften und Affinität für die Bindung an PBP. Die 7-Phenyl-Glycin macht es oral verfügbare und das Chlor in Position C-3 macht es so aktiv wie Cefaclor. Eine wichtige strukturelle Veränderungen in der Entwicklung der Generation Cephalosporine zweite war die Einführung eines α-iminomethoxy Gruppe an der C-7-Seitenkette. Dies ergab eine erhöhte Resistenz gegenüber & beta; -Lactamasen durch stereo Blockierung der Beta-Lactam-Ring. Cefuroxime war das erste Cephalosporin, diese Seitenkette zu integrieren. Eine weitere sehr wichtige Gruppe in der zweiten Generation ist das Aminothiazol Ring an der C-3-Seitenkette. Diese Entwicklung drastisch erhöhten Bindungsaffinität zu PBP und erhöhte antimikrobielle Aktivität. Das Aminothiazol Ring kann in der Struktur der Cefotiam gesehen werden.

Generation Cephalosporine der 3.

Die Mehrheit der Cephalosporine der dritten Generation haben die Aminothiazol-Gruppe an Position C-7. Verschiedenen Gruppen in der 7-α-Stellung wie 7-α-iminohydroxy und 7-α-iminomethoxy gefunden. Ceftibuten jedoch besitzt ein 7-α-Ethyliden-Gruppe. Diese Gruppe gibt Ceftibuten höhere Beständigkeit gegen erhöhte Spektrum β-Laktamasen. Viele der oralen Cephalosporinen der dritten Generation sind Ester parenterale Formen und werden durch Esterasen im Verdauungstrakt hydrolysiert. Einige der dritten Generation Arzneimittel können oral, ohne die Notwendigkeit der Veresterung absorbiert werden. Dies ist beispielsweise mit Cefixim und Cefdinir indem eine Vinylgruppe in der C-3-Position erfolgen.

Generation Cephalosporine 4.

Die Cephalosporine vierten größere Aktivität gegen gram-negative Bakterien als die zweiten und dritten Generation. Diese Differenz wird auf denen dipolar ionische Zwitterion Verbindungen zurückzuführen. Die C-7-Seitenkette ähnelt Cephalosporine der dritten Generation in der Regel iminomethoxy-Aminothiazol-Gruppe enthalten oder bei Cefclidine einer aminothiadiazol. Aufgrund der positiv geladenen quaternären Stickstoff in der C-3-Seitenkette Cephalosporine vierten durch das gram-negative bakterielle Membran leichter als frühere Cephalosporine diffundieren. Es wird angenommen, daß die positive Ladung richtet das Arzneimittelmolekül zum Eingang des Porin Kanals.

Generation Cephalosporine 5.

Derzeit gibt es nur zwei Medikamente in dieser Kategorie, Ceftobiprol und Ceftaroline. Diese neuen Arzneimittel sind auch die einzigen β-Lactam-Antibiotika, die gegen Methicillin-resistenten Staphylococcus-aureus sind. Ceftobiprol ist ein Pyrrolidinon-3-cephem ylidenmethyl. Die C-3-Seitenkette wurde speziell entwickelt, um eine starke Bindungsaffinität zu PBP2a und PBP2x haben. PBP2a ist bekannt, dass Staphylokokken Resistenz gegen andere β-Laktam-Arzneimittel zu geben und PBPx macht das gleiche für Pneumokokken. Der Wirkstoff besitzt auch eine aminothiazoylhydroxyimino Seitenkette an der C-7-Position von der bekannt ist, um eine gute Beständigkeit gegenüber & beta; -Lactamase aus S. aureus zu ergeben. Zusammen stellen diese aktiven Gruppen machen Ceftobiprol bakterizide MRSA. Ceftobiprol hat eine schlechte Wasserlöslichkeit und ist dafür intravenös als ein Ester-Prodrug genannt Ceftobiprol Medocaril verabreicht. Es wird schnell nach unten in aktiven Ceftobiprol durch Plasma-Esterasen gebrochen. Ceftaroline wurde von der vierten Generation Cephalosporin Cefozopran entwickelt. Es behält die Alkoxyimino-Gruppe an Position C-7 von den früheren Generationen, damit es in der Anwesenheit von vielen β-Lactamasen ziemlich stabil ist. Da MRSA und Penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae haben Widerstand gegen neue Arten von PBP, PBP2a und PBP2x jeweils gewidmet ist, haben sowohl Ceftaroline und Ceftobiprol C-3-Seitenketten speziell entwickelt, um diese neuen PBP bindet. Im Falle Ceftaroline diese Seitenkette eine 2-thioazolythio Abstandsgestänge für seine anti-MRSA-Aktivität optimiert. Ceftaroline hat geringe Wasserlöslichkeit aber dieses Problem wurde durch Anbringen eines N-phosphonoamino Gruppe an das Molekül so dass die intravenöse Prodrug Ceftarolinfosamil überwinden. Das Prodrug in Plasma dephosphoryliert aktiven Ceftaroline bilden.

Aktueller Status

Antibiotikaresistenz ist die treibende Kraft für die Entwicklung von neuen antimikrobiellen Mitteln. Die Komplexität und Vielfalt der Resistenzmechanismen hat die Notwendigkeit für neue und verbesserte β-Lactam-Antibiotika definiert. Mit ihrem breiten Spektrum die Cephalosporine sind gekommen, um β-Lactam-Chemotherapie zu beherrschen, obwohl sie oft nicht über die orale Bioverfügbarkeit.

Am 29. Oktober 2010 eine neue Cephalosporin-Agent; Ceftarolin wurde von der Food and Drug Administration genehmigt. Teflaro ist ein injizierbares Antibiotikum Prodrug von Erwachsenen mit akuter bakterieller Haut- und Hautstrukturinfektionen und ambulant erworbene bakterielle Lungenentzündung zu behandeln.

Ein weiterer Agent; Ceftobiprol wird gegenwärtig von der FDA für ein neues Medikament Anwendung überprüft, aber wurde für den Einsatz in bestimmten Ländern wie Kanada und in der Schweiz zugelassen. Im Jahr 2009 hat die FDA angefordert weitere klinische Daten aus der Hersteller Basilia Pharmaceutica wegen der unzureichenden klinischen Prüfung. Im Juni 2010 empfahl die Europäische Arzneimittel-Agentur Ausschuss für Humanarzneimittel, dass das Medikament sollten die Marktzulassung in Europa nicht zu bekommen.

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