Entdeckung und Entwicklung von Angiotensin-Rezeptorblocker

Der Angiotensin-Rezeptorblocker, die auch als Angiotensin-Rezeptorantagonisten oder Sartane, sind eine Gruppe von Antihypertensiva, die durch die Blockierung der Wirkung des Hormons Angiotensin II im Körper, wodurch der Blutdrucksenkung wirken. Ihre Struktur ähnelt Ang II und Ang II sie Rezeptoren binden als Inhibitoren, zB ,.

ARBs sind weit verbreitet in der klinischen Einstellung verwendeten Medikamente heute, um ihre Hauptindikationen mild mittelschwerer Hypertonie, chronischer Herzinsuffizienz, Sekundärprävention des Schlaganfalls und diabetischer Nephropathie.

Die Entdeckung und Entwicklung von ARB ist ein anschauliches Beispiel der modernen rational drug design und wie Gestaltung können weitere Kenntnis der physiologischen Systemen zu erhalten, in diesem Fall die Charakterisierung der Subtypen des Angiotensin II-Rezeptoren werden.

Geschichte

Im Jahr 1898, der Physiologe Robert Tigerstedt und sein Schüler, Per Bergman, experimentierte mit Kaninchen durch Injektion von ihnen mit Nierenextrakten. Ihre Ergebnisse legen nahe, den Nieren produziert ein Protein, das sie mit dem Namen Renin, die einen Anstieg des Blutdrucks verursacht. In den 1930er Jahren durchgeführt Goldblatt Experimenten, wo er verengt die Nierendurchblutung bei Hunden; Er fand den ischämischen Nieren in der Tat sezernieren eine Chemikalie, die Vasokonstriktion verursacht. 1939 wurde gefunden Renin nicht den Anstieg des Blutdrucks verursachen, war jedoch ein Enzym, das die Bildung von Substanzen, die verantwortlich ist, nämlich Angiotensin I und Ang II waren katalysiert.

In den 1970er Jahren zum ersten Mal beobachtet Wissenschaftler Ang II, um das Herz und die Nieren, und Personen mit hohen Reninaktivität im Plasma zu schaden waren ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall. Mit der Einführung von ACE-Hemmern in den späten 1970er Jahren wurde bestätigt, dass Ang II spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Blutdrucks und der Elektrolyt und Flüssigkeitshaushalt.

Davor Versuche gemacht worden, um nützliche Ang II-Rezeptor-Antagonisten zu entwickeln und zunächst das Hauptaugenmerk auf Angiotensin-Peptidanaloga. Saralasin und andere Ang II-Analoga waren potente Angiotensin II-Rezeptor-Blocker, aber das Hauptproblem war ein Mangel an oraler Bioverfügbarkeit.

In den frühen 1980er Jahren wurde festgestellt, daß eine Reihe von Imidazol-5-essigsäurederivate verminderte Blutdruckantworten auf Angiotensin II bei Ratten. Zwei Verbindungen, S-8307 und S-8308, wurden später festgestellt, hochspezifische und vielversprechende nicht-Peptid-Ang II-Rezeptor-Antagonisten, aber unter Verwendung von Molecular Modelling ist ersichtlich wurde, dass ihre Strukturen müssten stärker imitieren das Pharmakophor von Ang II zu sein. Bauliche Veränderungen wurden vorgenommen und die oral wirksamer, potenter und selektiver nichtpeptidische AT1-Rezeptor-Blocker Losartan entwickelt. Im Jahr 1995 wurde Losartan für den klinischen Einsatz in den USA zugelassen und seitdem sechs weitere ARBs genehmigt worden sind. Diese Medikamente sind für ihre ausgezeichnete Nebenwirkungen Profile, die klinische Versuche haben gezeigt, ähnlich jenen von Placebos werden bekannt.

Das Angiotensin-II-

Die Aktionen der Ang II durch Angiotensin-Rezeptoren AT1 und AT2 vermittelt. Diese Rezeptoren sind Mitglieder der G-Protein-gekoppelte Familie, die Helices, durch Vertauschen extra- und intrazellulären Schleifen verbunden sind.

Jede G-Protein-gekoppelten Rezeptor-Paare zu einer bestimmten G-Protein, das auf die Aktivierung eines speziellen Effektorsystem führt. AT1-Rezeptoren sind beispielsweise in erster Linie durch die Gq / 11-Gruppe der G-Proteine ​​gekoppelt sind.
Zwei weitere Angiotensinrezeptoren beschrieben wurden, AT3 und AT4, aber ihre Rolle ist noch unbekannt.

Verteilung im Körper

AT1 -Rezeptoren werden hauptsächlich im Herz, Nebennieren, Gehirn, Leber und Niere gefunden. Ihre Hauptaufgabe ist es, den Blutdruck sowie Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt zu regulieren.
AT2 Rezeptoren sind stark in den sich entwickelnden Fötus exprimiert aber sie nimmt rasch nach der Geburt. Beim Erwachsenen Zeit nur auf einem niedrigen Niveau sind AT2-Rezeptoren und sind meist in das Herz, Nebennieren, Gebärmutter, Eierstöcke, Nieren und Gehirn.

Funktionen

Die meisten der bekannten Wirkungen von Ang II durch den AT1-Rezeptoren vermittelt werden, beispielsweise Vasokonstriktion, Aldosteronfreisetzung, Nieren Natriumreabsorption und Vasopressin-Sekretion. Die AT2-Rezeptor beteiligt sich auch an der Regulation des Blutdrucks und der Nierenfunktion, sondern vermittelt antagonistische Wirkungen gegenüber den AT1-Rezeptor.

Bindungstaschen

Ang II bindet an Rezeptoren über verschiedene Bindungsstellen AT1. Die primäre Bindungsstelle auf der extrazellulären Region des AT1-Rezeptors denen Ang II in Wechselwirkung mit den Resten in der N-Terminus des AT1-Rezeptors und seiner ersten und dritten extrazellulären Schleifen. Die Transmembran-Helices auch die Bindung über den C-terminalen Carboxygruppe, die mit Lys in dem oberen Teil der Wendel 5 des Rezeptors in Wechselwirkung beitragen siehe Abbildung 1 für Details.
Das ionische Brücke zwischen Lys und der terminalen Carboxylgruppe des Phe-Rest von Ang II gebildet wird höchstwahrscheinlich durch den Trp-Rest stabilisiert. Zusätzlich, Phe und Asp in Transmembranhelix 6 und Lys und Ser in dem äußeren Bereich des Transmembranhelix 3, wurden ebenfalls in Ang II gebracht worden bindend. Diese Region kann möglicherweise bei der Stabilisierung der Ratifizierung des Rezeptors und bei der Bildung der Intramembran-Bindungstasche zu beteiligen.

Wirkmechanismus

Blutdruck und Fluid und Elektrolyt-Homöostase durch das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System reguliert. Renin, ein Enzym aus der Niere freigesetzt wird, wandelt das inaktive Plasmaprotein Angiotensinogen in Angiotensin I. Dann Ang I in Ang II und Angiotensin-Converting-Enzym umgewandelt wird, siehe Abbildung 2. Ang II im Plasma bindet dann an AT-Rezeptoren.

ARBs blockieren den letzten Teil des Renin-Angiotensin-Systems und blockieren den Weg gezielter als ACE-Inhibitoren.

Die AT1-Rezeptor vermittelt Ang II zu einer erhöhten kardialen Kontraktilität, Natrium-Reabsorption und Vasokonstriktion verursachen, die alle zu erhöhten Blutdruck. Durch die Blockade AT1-Rezeptoren, führen ARBs, um den Blutdruck zu senken.

Unüberwindbares Hemmung des AT1-Rezeptors wird erreicht, wenn die maximale Reaktion von Ang II kann in Gegenwart des ARB, egal wie hoch die Konzentration von Ang II ist wieder hergestellt. Die Angiotensin-Rezeptorblocker können den Rezeptor in einer Wettbewerbs überwindbar, wettbewerbsfähige unüberwindbar oder nicht-Mode zu hemmen, abhängig von der Geschwindigkeit, mit der sie von dem Rezeptor zu distanzieren.

Arzneimittelforschung und -entwicklung

Entwicklung von Saralasin zu Losartan und Eprosartan

Für einen einfachen Überblick über die Entwicklung der ARBs, siehe Abbildung 3.

Wegen Saralasin, der ersten Ang II-Antagonisten, und die Entwicklung von der ersten ACE-Hemmer Captopril, wurde allgemein anerkannt, dass Ang II-Rezeptor-Antagonisten könnte vielversprechend als wirksame Antihypertensiva.

Saralasin wurde in den frühen 1970er Jahren entwickelt und ist ein Octapeptid Analogon von Ang II, wobei die Aminosäuren Asp, Ile und Phe wurden mit Ser, Val bzw. Ala ersetzt wurde. Saralasin nicht oral bioverfügbar, hatte kurze Wirkungsdauer und zeigte partielle Agonisten-Aktivität und damit war es nicht als Medikament geeignet.

So war das Ziel, eine kleinere nicht-peptidische Substanz mit ähnlichen Hemmung und verbindliche Funktionen zu entwickeln. Zu dieser Zeit hatte eine Gruppe von DuPont bereits das Screening von Nichtpeptid-Mimetika von Ang II in einem der vorhandenen Stoffe aus chemischen Bibliotheken gestartet.

Forschung Ermittler bei Takeda entdeckte im Jahr 1982 die schwache Nicht-Peptid Ang-II-Antagonisten S-8307 und S-8308 aus einer Gruppe von 1-Benzylimidazol-5-Essigsäurederivate. S-8307 und S-8308 haben moderate Potenz, kurze Wirkungsdauer und begrenzte orale Bioverfügbarkeit, aber sie sind selektive und Wettbewerbs AT1-Rezeptor-Antagonisten, ohne partielle Wirkung als Agonist. Eine Gruppe von DuPont postuliert, dass sowohl Ang II und die Takeda Leitungen wurden auf der gleichen Rezeptorstelle gebunden. Diese beiden Stoffe als Leitverbindungen für die weitere Optimierung der AT1-Rezeptor-Blocker serviert.

Verwendung von kernmagnetischer Resonanzuntersuchungen auf der räumlichen Struktur der Ang II, Wissenschaftler an DuPont entdeckt, dass die Takeda Strukturen mußten an einer bestimmten Position vergrößert ist, um stärker ähneln die viel größere Peptid Ang II werden. Computer-Modellierung wurde verwendet, um S-8308 und S-8307 mit Ang II zu vergleichen, und es zeigte sich, dass Ang II enthält zwei sauren Resten in der Nähe der NH2 terminus. Diese Gruppen nicht durch die Takeda Leitungen nachgeahmt und wurde daher die Hypothese aufgestellt, daß saure funktionelle Gruppen müssten zu den Verbindungen hinzugefügt werden.
Das 4-Carboxy-Derivat EXP-6155 hatte eine Bindungsaktivität, die zehnfach größer als die von S-8308, die diese Hypothese weiter verstärkt wurde.

Durch Ersetzen des 4-Carboxy-Gruppe mit einem 2-Carboxy-benzamido-Einheit die Verbindung EXP-6803 synthetisiert. Es war sehr Bindungsaffinität erhöhte, war aber nur aktiv, wenn intravenös verabreicht.

Austausch der 2-Carboxy-benzamido-Gruppe mit einem 2-Carboxy-Phenyl-Gruppe erstellt die lipophilen Biphenyl enthaltenden EXP-7711, die gute Mund Aktivität aber etwas weniger Affinität für den AT1-Rezeptor ausgestellt.

Dann wird die polare Carboxylgruppe wurde mit einem lipophileren Tetrazolgruppe, um die orale Bioverfügbarkeit und Wirkungsdauer weiter und das so gebildete hieß Losartan-Verbindung zu erhöhen ersetzt. Diese Entwicklung fand in den Jahren 1986 und Losartan wurde die erste erfolgreiche Ang II-Antagonist Medikament, in den Vereinigten Staaten als solche genehmigte im Jahr 1995 und wurde von der Firma Merck vertrieben.

Diese Entwicklung wurde ein umfangreiches Programm, und es wird geschätzt, dass der Prozess von der Takeda Strukturen an die Endsubstanz Losartan, nahmen mehr als fünfzig Personenjahre in biologischen Tests und chemischen Modifikationen. Dies stellt eine ausgezeichnete Investition gegeben, dass eine kürzlich durchgeführte Studie schätzt, dass Losartan Verwaltung in der Europäischen Union kann der Gesundheitsversorgung Kosten um 2,5 Mrd. Euro in 3,5 Jahre zu reduzieren.

Die Verwendung eines anderen Leitstrukturoptimierung von S-8308, wurde Eprosartan von Smithkline Beecham im Jahr 1992 entwickelt, Eprosartan nicht über eine Biphenyl-methyl-Struktur, sondern um die C-terminalen Ende von Ang II die 5-Essigsäure-Gruppe wurde mit ersetzt imitieren eine a-thienylacrylsäuren säure und ein 4-carboxy-Einheit ist. Eprosartan ist ein selektiver, potent und wettbewerbsfähig AT1-Antagonisten und ihre Bindung an Rezeptoren AT1 ist schnell, reversibel, sättigbare und hoher Affinität.

Entwicklung von Losartan zu anderen Drogen

Losartan, Valsartan, Candesartan, Irbesartan, Telmisartan und Olmesartan alle enthalten eine Biphenyl-Methylgruppe.

Losartan ist teilweise auf seine 5-Carbonsäure-Metaboliten EXP 3174, das ein potenter AT1-Rezeptorantagonisten als die Ausgangsverbindung war und ist ein Modell für die weitere Entwicklung von mehreren anderen ARBs metabolisiert.

Valsartan, Candesartan und Irbesartan wurden alle im Jahr 1990 entwickelt.

Valsartan, ersten marketet von Novartis, ist ein nonheterocyclic ARB, wobei das Imidazol von Losartan durch eine acylierte Aminosäure ersetzt wurde.

Irbesartan wurde von Sanofi Forschung entwickelt und wird mehr handeln als Valsartan und Losartan und eine Imidazolinonring hat, wo eine Carbonylgruppe fungiert als Wasserstoffbrücken-Akzeptor anstelle der Hydroxymethylgruppe in Losartan. Irbesartan ist ein nicht-kompetitiver Inhibitor.

Candesartancilexetil ist ein Benzimidazol, die an Takeda entwickelt wurde und ein Ester-Prodrug Carbonat. In vivo wird es schnell zu der viel stärker entsprechenden 7-Carbonsäure, Candesartan umgewandelt. Bei der Wechselwirkung von Candesartan mit AT1 Rezeptor spielt die Carboxylgruppe Benzimidazolring eine wichtige Rolle. Candesartan und seine Prodrug haben stärkere blutdrucksenkende Wirkung als EXP 3174 und Losartan.

Telmisartan, die entdeckt und 1991 von Boehringer Ingelheim entwickelt wurde, verfügt über Carbonsäure als Biphenyl saure Gruppe. Es hat die längste Halbwertszeit der ARBs oder etwa 24 Stunden.

Olmesartanmedoxomil wurde von Sankyo im Jahr 1995 die neueste ARB auf dem Markt, im Jahr 2002 vermarktet Es ist ein Ester-Prodrug wie Candesartancilexetil entwickelt und ist. In vivo ist die Prodrug vollständig und schnell in die aktive Säureform hydrolysiert, Olmesartan. Es hat eine Hydroxyisopropylgruppe an den Imidazolring neben der Carboxylgruppe verbunden ist.

Pharmakophor und Struktur-Aktivitäts-Beziehung

Pharmakophor
Es gibt drei funktionelle Gruppen, die die wichtigsten Teile für die Bioaktivität von ARBs sind, siehe Abbildung 1 für Details.
Die erste ist die Imidazol-Ring, der gegenüber Säuren in Helix 7. Aminosäuren der zweiten Gruppe ist das biphenyl-Methylgruppe, die Säuren in beiden Spiralen 6 und 7. Die dritte ist die Gruppe, die mit Tetrazol-Aminosäuren in Wechselwirkung tritt Aminogruppen bindet, Helices 4 und 5.
Die Tetrazolgruppe wurde erfolgreich von einer Carbonsäuregruppe ersetzt werden, wie es der Fall mit Telmisartan.

Struktur-Aktivitäts-Beziehung
Die meisten der ARBs die gleiche Pharmakophor so dass der Unterschied in ihren biochemischen und physiologischen Effekte ist hauptsächlich auf verschiedene Substituenten tragen. Aktivität eines Arzneimittels ist abhängig von seiner Affinität für das Substrat-Stelle und der Länge der Zeit, zu der Stelle bindet. Lipophilen Substituenten wie die lineare Alkylgruppe an der 2-Position am Imidazolring mit dem Biphenyl-Methylgruppe, assoziieren mit hydrophoben Taschen des Rezeptors. Eine saure Gruppe wie Tetrazol, CO2H oder NHSO2CF3 an der 1-Position des biphenyl-Methylgruppe zu einer Grundposition in den Rezeptor binden, und sind für potente antagonistische Aktivität erforderlich.
In Valsartan, hat der Imidazolring von Losartan mit einer acylierten Aminosäure ersetzt wurde.
Mehrere Substituenten haben an den 4- und 5-Positionen des Imidazolrings versucht worden. Die Chlor- und Hydroxymethylgruppen zu diesen Positionen in Losartan verbunden sind wahrscheinlich nicht von großer Bedeutung bei der Rezeptorbindung, da die anderen ARBs nicht besitzen diese funktionellen Gruppen und verfügen über vergleichbare oder bessere Bindungsaffinitäten als Losartan. Irbesartan hat eine Carbonylgruppe an der 5-Position, die als eine Wasserstoffbindung-Akzeptor anstelle der Hydroxymethylgruppe von Losartan, was zu einer längeren Bindung an den Rezeptor.
Die Struktur von Eprosartan ist diejenige, die am meisten von den anderen ARBs unterscheidet, hat die übliche biphenyl-Methylgruppe durch eine Carboxy- Benzylgruppe ersetzt imitiert enger der Phenolrest Tyr Gruppe von Ang II. Diese Änderung führt zu einer stärkeren Bindung an den Rezeptor die biochemischen und physiologischen Wirkungen werden nicht wesentlich verbessert.
Telmisartan ist eine Carbonsäure an der 2-Position des biphenyl-Methylgruppe und ist stärker als die Tetrazol-Analogon.
Es wurde berichtet, dass Imidazole, die Hydroxymethylgruppe und Carboxygruppen in der 4- und 5-Stellung aufweisen, besitzen potente antagonistische Aktivität, durch die Wasserstoffbindung und die Hydrophilie der Hydroxymethylgruppe verursacht.
Es wurde auch berichtet, daß eine Hydroxygruppe in der 4-Stellung am Imidazolring, spielt eine wichtige Rolle bei der Bindungsaffinität und kompensiert den Nachteil Lipophilie des sperrige Alkylgruppe ist.
Diese Ergebnisse zeigen, dass eine mittlere Hydroxyalkylgruppe wie CHMeOH und CMe2OH ist günstig für die Substituenten der 4-Position am Imidazolring. Weiterhin ist die ionisierbare Gruppe günstig für die Bindungsaffinität.

Candesartan und Olmesartan haben die höchste Affinität zu den AT1-Rezeptoren, gefolgt von Irbesartan und Eprosartan. Valsartan, Telmisartan und EXP 3174 haben ähnliche Affinitäten zu zehn-mal geringer als von Candesartan. Losartan hat die geringste Affinität. ARBs 'Affinität für den AT2-Rezeptor ist in der Regel sehr viel niedriger dann für den AT1-Subtyp. Deshalb erlauben sie ungehindert Stimulation des AT2-Rezeptor.

Medikamentenvergleich und Pharmakokinetik

ARBs haben eine große therapeutische Breite und damit ihre orale Bioverfügbarkeit scheint nicht von klinischer Bedeutung sein. Wie man in Tabelle 1 sehen kann, sind diese Medikamente sehr Plasmaproteine ​​gebunden und somit die orale Verabreichung einmal pro Tag ausreichen antihypertensive Effekte bereitzustellen. Rund 14% der oral eingenommen Losartan auf seinen 5-Carbonsäure-Metaboliten verstoffwechselt EXP 3174. Wie bereits erwähnt, Candesartancilexetil und Olmesartanmedoxomil sind inaktiv Ester-Prodrugs, die während der Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt vollständig hydrolysiert, um ihre aktiven Formen durch Esterasen sind. Diese drei Metaboliten sind stärker AT1-Rezeptorantagonisten als ihre Prodrugs. Die anderen ARBs keinen aktiven Metaboliten.

Alle ARBs, mit Ausnahme von Telmisartan und Olmesartan, in irgendeiner Weise durch das Cytochrom P450 Enzym 2C9 metabolisiert wird, dass in der menschlichen Leber. CYP2C9 ist beispielsweise für die Metabolisierung von Losartan zu EXP 3174 und die langsame Metabolisierung von Valsartan und Candesartan, ihre inaktiven Metaboliten verantwortlich. Telmisartan wird, auf der anderen Seite, zum Teil durch Glucuronidierung und Olmesartan metabolisiert wird als unveränderte Substanz ausgeschieden. Telmisartan ist der einzige ARB, die die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden können und somit zentral vermittelte Effekte von Ang II zu hemmen, einen Beitrag zur noch besseren Kontrolle des Blutdrucks.

Alle ARBs haben die gleiche Wirkungsweise und die Unterschiede in ihrer Wirksamkeit können, um ihre verschiedenen pharmakokinetischen Profile verwandt werden. Einige klinischen Kopf-an-Kopf-Vergleiche vorgenommen wurden und Candesartan, Irbesartan und Telmisartan zu sein scheinen etwas effektiver als Losartan bei der Senkung des Blutdrucks. Dieser Unterschied kann auf unterschiedliche Stärken der Aktivität am Rezeptor-Ebene, wie Dauer und Stärke der Rezeptorbindung stehen.

ARBs in Entwicklung

Mehrere neue nichtpeptidische ARBs sind derzeit an klinischen Studien oder bei der präklinischen Entwicklungsstadien. Unter diesen sind Embusartan, KRH-594, fonsartan und pratosartan. Pratosartan beispielsweise weist eine neue Struktur auf: einen siebengliedrigen Ring, die ein Oxo-Rest an den Imidazolring kondensierten trägt, und seine Affinität für den AT1-Rezeptor etwa 7 mal höher als Losartan ist. Der Zweck der Oxogruppe ist ähnlich derjenigen der Carbonsäuregruppen an anderen ARBs.
Andere Attribute ARBs sind ebenfalls untersuchten, wie die positiven Wirkungen von Telmisartan auf Lipid- und Glukosestoffwechsel und Losartan die Auswirkungen der Senkung der Harnsäurespiegel. Solche Effekte könnten auf neue Indikationen für diese Medikamente aber weitere Forschung ist notwendig zu führen.

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