Citrullinierung

Citrullinierung oder Deiminierung ist die Umwandlung der Aminosäure Arginin in einem Protein in die Aminosäure Citrullin. Enzymen namens Peptidylarginin deiminases ersetzen die primäre Ketimingruppe durch eine Ketongruppe.

Citrullinierung steuert die Expression von Genen, insbesondere in sich entwickelnden Embryos. Das Immunsystem oft angreift citrullinated Proteine, was zu Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Multiple Sklerose.

Citrullin ist nicht eine der 20 Standard-Aminosäuren, die von DNA in den genetischen Code codiert. Stattdessen ist es das Ergebnis einer posttranslationalen Modifikation.

Citrullinierung unterscheidet sich von der Ausbildung des freien Aminosäure Citrullin als Teil des Harnstoffzyklus oder als Nebenprodukt der Enzyme der Stickoxidsynthase Familie.

Arginin positiv bei neutralem pH nicht geladen, während Citrullin ungeladen. Dies erhöht die Hydrophobizität des Proteins, was zu Veränderungen in der Proteinfaltung. Daher kann Citrullinierung die Struktur und Funktion von Proteinen zu verändern.

Proteine, die in der Regel enthalten Citrullin Reste umfassen basisches Myelinprotein, Filaggrin und mehrere Histon-Proteine, während andere Proteine, wie Fibrin und Vimentin, während Zelltod und Gewebeentzündung citrullinierte zu bekommen.

Fibrin und Fibrinogen kann Websites für Arginin Deiminierung innerhalb von rheumatoider Gelenke begünstigt werden. Test auf Anwesenheit von Anti-citrullinated Protein Antikörper sind hochspezifisch für die rheumatoide Arthritis, der etwa so empfindlich wie der Rheumafaktor für die Diagnose von RA und sind aus bereits vor dem Auftreten der klinischen Erkrankung nachweisbar.

Citrulliniertes Vimentin kann ein Autoantigen bei RA und anderen Autoimmunerkrankungen sein, und dient dazu, RA zu untersuchen. Darüber hinaus können Antikörper gegen mutiertes citrulliniertes vimentin nützlich für die Überwachung der Auswirkungen der RA-Therapie. Ein ELISA-System verwendet genetisch veränderten citrullinated Vimentin eine natürlich vorkommende Isoform von Vimentin, um die Leistung des Tests zu verbessern.

Bei der Reaktion von Arginin zu Citrullin, einer der endständigen Stickstoffatomen des Arginin-Seitenkette durch ein Sauerstoff ersetzt ist. Die Reaktion setzt ein Wassermolekül und ergibt Ammoniak als Nebenprodukt:

Im Nervensystem

Pads werden in Säugetieren, aber nicht in niederen Tieren gefunden. Fünf Pads - PAD1, PAD2, PAD3, PAD4 und PAD6 - gefunden.

PAD2 wird auf einem hohen Niveau in dem zentralen Nervensystem, einschließlich dem Auge und Gehirn exprimiert. PAD-Transkripte wurden in den C57BL6 / J Maus Augen schon im embryonalen Tag 14,5 gefunden.

Die PAD-Isotypen unterscheiden sich in Bezug auf ihre Gewebe- und Zellverteilungen. Die PAD2 Isotyp das breiteste Gewebeverteilung und ist in myelinisierende Zellen des ZNS und in Myelin, wo eines seiner Zielsubstrate Myelin-Basisprotein gefunden. In der normalen Retina wird Deiminierung in fast allen Netzhautschichten gefunden werden, einschließlich der Photorezeptoren. Deiminierung wurde auch in neuronalen Zellen, wie Astrocyten, Mikroglia und Oligodendrozyten, Schwannzellen und Neuronen berichtet.

Deiminierung reguliert die Genexpression durch Histon-Modifikationen. DNA um Histone gewickelt und die Histon-Proteine ​​DNA-Expression zu steuern, wenn chemische Gruppen hinzugefügt oder entfernt werden. Dieser Vorgang wird als posttranslationale Prozessierung oder posttranslationale Modifikation bekannt ist, weil es auf dem Protein stattfindet, nachdem die DNA translatiert wird. Die Rolle der posttranslationalen Prozessierung in der Genregulation ist Gegenstand des wachsenden Gebiet der Studie epigenetics.

Ein Mechanismus ist Methylierung. Eine Methylgruppe an einem Arginin an der Histon-Protein, das die Transkription der DNA induzieren kann. Wenn PAD wandelt Arginin zu Citrullin, nicht mehr die Transkription. Der Haupt Isotyp dafür ist PAD4, die Arginine und / oder monomethylierten Arginine auf Histone 3 und 4 deiminates, das Ausschalten der Effekte von Arginin-Methylierung.

Basisches Myelinprotein, das Hauptprotein in der Myelinscheide Stabilität, wird auf diese Weise während der normalen embryonalen zentralen Nervenbildung System modifiziert, und auch während der Myelindegeneration bei demyelinisierenden Erkrankungen wie Multiple Sklerose.

Methylierung und Phosphorylierung von MBP sind während des Prozesses des Myelogenese aktiv. Im Embryo im frühen ZNS-Entwicklung, spielt MBP Deiminierung eine wichtige Rolle in Myelin Montage. Bei Erwachsenen ist MPB Desaminierung in Demyelinisierung Erkrankungen gefunden. MPB können verschiedene Zelltypen jeweils beeinflussen.

Autoimmunkrankheiten

Bei rheumatoider Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen, wie Psoriasis-Arthritis, systemischer Lupus erythematodes und Sjögren-Syndrom, Autoantikörper angreifen oft citrullinated Proteinen. Das Vorhandensein von Anti-Protein-Antikörper citrullinated ist ein Standardtest für die rheumatoide Arthritis, und es mit einer schwereren Erkrankung assoziiert ist. Citrullinierten Proteine ​​werden ebenfalls in der Zelltrümmer die Zerstörung von Zellen begleitenden in Alzheimer-Krankheit, und nach dem Rauchen von Zigaretten gefunden. So scheint Citrullinierung um einen Teil des Mechanismus, der das Immunsystem bei der Autoimmunerkrankung stimuliert.

Die erste umfassende Lehrbuch über Deiminierung wurde im Jahr 2014 veröffentlicht.

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