Chronische myeloische Leukämie

Chronischer myeloischer Leukämie, die auch als chronischer granulozytärer Leukämie, ist eine Krebserkrankung der weißen Blutkörperchen. Es ist eine Form von Leukämie, gekennzeichnet durch die erhöhte und unregulierte Wachstum vorwiegend myeloiden Zellen im Knochenmark und die Ansammlung dieser Zellen im Blut. CML ist eine klonale Knochenmarkstammzellenstörung, bei der eine Vermehrung der reifen Granulozyten und deren Vorstufen gefunden wird. Es ist eine Art von myeloproliferativen Erkrankung mit einer charakteristischen chromosomale Translokation genannt das Philadelphia-Chromosom verbunden. CML ist nun weitgehend mit gezielten Medikamenten genannt Tyrosin-Kinase-Inhibitoren, die dazu geführt haben, dramatisch verbessert langfristige Überlebensraten seit der Einführung der ersten solchen Mittel im Jahr 2001. Diese Medikamente haben Behandlung dieser Krankheit revolutioniert und lassen die meisten Patienten, eine gute Qualität haben, behandelt des Lebens, wenn die ehemaligen Chemotherapeutika verglichen. In den westlichen Ländern macht es für 15-20% aller Erwachsenen Leukämien und 14% der Leukämien insgesamt.

Anzeichen und Symptome

Die Art und Weise CML stellt hängt vom Stadium der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose, wie es bekannt ist, um Stufen in einigen Fällen zu überspringen.

Die meisten Patienten werden während der chronischen Phase, die häufig asymptomatisch diagnostiziert. In diesen Fällen kann es übrigens mit einer erhöhten Anzahl weißer Blutkörperchen auf einer Routine-Labortest diagnostiziert werden. Es kann auch mit Symptomen anzeigt vergrößerte Milz und Leber und der daraus resultierenden oberen Quadranten Schmerzen dies bewirkt, dass vor. Die vergrößerte Milz kann Druck auf den Magen gelegt, was zum Verlust von Appetit und was zu Gewichtsverlust. Er kann auch mit leichtem Fieber und Nachtschweiß derzeit aufgrund einer erhöhten basalen Ebene des Stoffwechsels.

Einige sind während des beschleunigten Stufe, die am häufigsten präsentiert Blutungen, Petechien und Ekchymosen diagnostiziert. Bei diesen Patienten Fieber sind meist das Ergebnis von opportunistischen Infektionen.

Einige Patienten werden zunächst in der Blastenphase, in denen die Symptome sind sehr wahrscheinlich Fieber, Knochenschmerzen und eine Erhöhung der Knochenmarkfibrose diagnostiziert.

Ursache

In den meisten Fällen keine offensichtliche Ursache für CML isoliert werden.

Risikofaktoren

Es ist häufiger bei Männern als bei Frauen und tritt bei älteren Menschen häufiger mit einem Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Diagnose von 65 Jahren. Strahlenexposition scheint ein Risikofaktor, basierend auf einem 50-fach höhere Inzidenz von CML in Hiroshima und Nagasaki nukleare Bombardierung Überlebenden. Die Rate der CML bei diesen Personen scheint etwa 10 Jahre nach der Exposition ihren Höhepunkt erreichen.

Diagnose

CML ist oft auf der Grundlage einer Blutbild, die eine erhöhte Granulozyten aller Art, die typischerweise reifen myeloiden Zellen zeigt vermutet. Basophilen und Eosinophilen sind fast überall zugenommen; Diese Funktion kann helfen, zu unterscheiden von einer CML leukemoid Reaktion. Eine Knochenmarkbiopsie wird oft als Teil der Auswertung für CML geführt wird, und CML wird durch Erfassen des Philadelphia Chromosoms diagnostiziert. Diese Charakteristik Chromosomenanomalie kann durch Routine Zytogenetik in situ-Hybridisierung nachgewiesen werden, indem fluoreszierende oder durch PCR für die BCR-ABL-Fusionsgens.

Streits über sogenannte Ph-negative CML oder Verdacht CML, in welcher das Philadelphia-Chromosom nicht erfasst werden kann. Viele dieser Patienten haben in der Tat komplex Chromosomenanomalien, die die Translokation zu maskieren, oder Nachweis der Translokation durch FISH oder RT-PCR trotz der normalen Routine Karyotypisierung. Die kleine Untergruppe von Patienten ohne nachweisbare Molekül Nachweis der BCR-ABL-Fusion kann besser als eine undifferenzierte myelodysplastische / myeloproliferative Erkrankung klassifiziert werden, da deren klinische Verlauf neigt sich von Patienten mit CML zu sein.

CML ist zu unterscheiden von einer leukemoid Reaktion, die ein ähnliches Aussehen auf einem Blutausstrich haben kann.

Pathophysiologie

CML das erste Krebs zu einer klaren genetische Anomalie, die chromosomale Translokation als Philadelphia-Chromosom bekannt verknüpft werden. Diese Chromosomenanomalie wird so genannt, weil es zuerst entdeckt wurde und im Jahr 1960 von zwei Wissenschaftlern aus Philadelphia, Pennsylvania, USA beschrieben: Peter Nowell von der University of Pennsylvania und David Hungerford von Fox Chase Cancer Center.

Bei dieser Translokation, Teile von zwei Chromosomen Plätze tauschen. Als Ergebnis wird ein Teil des BCR-Gen von Chromosom 22 mit dem ABL-Gen fusioniert ist auf Chromosom 9. Diese abnormal "fusion" Gen erzeugt ein Protein p210 oder p185 manchmal Gewicht. Weil abl trägt eine Domäne, die Phosphatgruppen an Reste Tyrosin hinzufügen können, ist die BCR-ABL-Fusionsgens Produkt auch eine Tyrosin-Kinase ist.

Der kondensierte BCR-ABL-Protein interagiert mit dem Interleukin 3beta Rezeptoruntereinheit. Die BCR-ABL-Transkript ist ständig aktiv und keine Aktivierung durch andere zelluläre Proteine ​​Messaging erforderlich. Wiederum aktiviert BCR-ABL eine Kaskade von Proteinen, die die Zellzyklus-Kontrolle, die Beschleunigung der Zellteilung. Darüber hinaus ist die BCR-ABL-Protein hemmt die DNA-Reparatur, was zu Instabilität des Genoms und macht die Zelle anfällig für die Entwicklung weiterer genetischen Anomalien. Die Wirkung des BCR-ABL-Protein ist die pathophysiologische Ursache der chronischen myeloischen Leukämie. Mit verbesserten Verständnis der Natur des BCR-ABL-Protein und seine Wirkung als Tyrosinkinase, zielgerichtete Therapien, die spezifisch die Aktivität des BCR-ABL-Protein hemmen, entwickelt worden. Diese Tyrosinkinase-Inhibitoren können komplette Remissionen bei CML zu induzieren, bestätigt die zentrale Bedeutung der BCR-ABL als Ursache der CML.

Klassifikation

CML ist häufig in drei Phasen unterteilt, basierend auf klinischen Eigenschaften und Laborergebnisse. In Abwesenheit der Intervention, CML beginnt typischerweise in der chronischen Phase, und im Laufe von mehreren Jahren schreitet zu einem beschleunigten Phase und schließlich zu einer Blastenkrise. Blastenkrise ist der terminalen Phase der CML und verhält sich wie ein akuter Leukämie klinisch. Medikamentöse Behandlung wird in der Regel zu stoppen diese Progression, wenn sie früh begonnen. Einer der Fahrer der Progression von chronischen Phase durch Beschleunigung und Blastenkrise ist der Erwerb von neuen Chromosomenanomalien. Bei einigen Patienten kann bereits in der beschleunigten Phase oder Blastenkrise, bis sie diagnostiziert werden können.

Chronische Phase

Etwa 85% der Patienten mit CML in der chronischen Phase zum Zeitpunkt der Diagnose. Während dieser Phase werden die Patienten in der Regel asymptomatisch oder nur milde Symptome von Müdigkeit, links Schmerzen, Gelenkschmerzen und / oder Schmerzen in der Hüfte oder Völlegefühl. Die Dauer der chronischen Phase ist variabel und hängt davon ab, wie früh die Krankheit als auch diagnostiziert, da die verwendeten Therapien. In der Abwesenheit der Behandlung schreitet die Krankheit zu einem beschleunigten Phase.

Beschleunigte Phase

Kriterien für die Diagnose Übergang in die beschleunigte Phase etwas variabel; die am häufigsten verwendeten Kriterien sind diejenigen nach vorne von den Forschern am MD Anderson Cancer Center setzen, von Sokal et al., und der Weltgesundheitsorganisation. Die WHO-Kriterien sind vielleicht am weitesten verbreitete, und definieren Sie den beschleunigten Phase durch eine der folgenden:

  • 10-19% Myeloblasten im Blut oder Knochenmark
  • & gt; 20% Basophile im Blut oder Knochenmark
  • Thrombozytenzahl & lt; 100.000, ohne Bezug auf die Therapie
  • Thrombozytenzahl & gt; 1,000,000, reagiert auf die Therapie
  • Zytogenetische Evolution mit neuen Anomalien neben dem Philadelphia-Chromosom
  • Zunehmende Splenomegalie oder weißen Blutkörperchen, reagiert auf die Therapie

Der Patient gilt als in der beschleunigten Phase, wenn eine der oben genannten vorliegen. Die beschleunigte Phase ist bedeutsam, weil es signalisiert, dass die Krankheit fortschreitet und die Umwandlung in der Blastenkrise bevorsteht. Medikamentöse Behandlung oft weniger effektiv in den fortgeschrittenen Stadien.

Blastenkrise

Blastenkrise ist die letzte Phase in der Evolution der CML und verhält sich wie ein akuter Leukämie, mit schnelle Progression und kurze Überlebenszeit. Blastenkrise diagnostiziert wird, wenn einer der folgenden Eigenschaften bei einem Patienten mit CML vorhanden sind:

  • & gt; 20% Myeloblasten oder Lymphoblasten in dem Blut oder Knochenmark
  • Große Cluster von Blasten im Knochenmark auf Biopsie
  • Entwicklung eines Chlorom

Behandlung

Die einzige kurative Behandlung für CML ist eine Knochenmarktransplantation oder eine allogene Stammzelltransplantation. Andere als diese gibt es vier große Säulen der Behandlung der CML: Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren, myelosuppressiven oder Leukopherese Therapie, Splenektomie und Interferon alfa-2b Behandlung.

Chronische Phase

In der Vergangenheit wurden die Antimetaboliten, Alkylierungsmitteln, Interferon alfa-2b, und Steroide, wie Behandlungen der CML in der chronischen Phase verwendet, aber da die 2000er Jahre wurden von Bcr-Abl-Tyrosinkinase-Inhibitoren, Arzneimittel ersetzt worden, die speziell auf BCR-ABL, das konstitutiv aktivierten Tyrosin-Kinase-Fusionsproteins durch das Philadelphia-Chromosom Translokation verursacht. Trotz der Umstellung auf Ersatz zytotoxische Antineoplastika mit Tyrosinkinase-Inhibitoren manchmal Hydroxyharnstoff wird noch benutzt, um wirken den hohen weißen Blutkörperchen während der Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib auftreten; In diesen Situationen kann die bevorzugte myelosuppressive Agens aufgrund seiner relativ geringen leukämogenen Einwirkungen, und damit den relativen Mangel an Potential für Sekundär hämatologischen Malignitäten aus der Behandlung führen können. IRIS, eine internationale Studie, die Interferon / Cytarabin-Kombination und die erste dieser neuen Medikamente Imatinib, mit langfristigen Vergleich Follow-up zeigte die deutliche Überlegenheit von Tyrosin-Kinase-gezielten Hemmung gegenüber bestehenden Therapien.

Imatinib

Die erste dieser neuen Klasse von Medikamenten war Imatinib, von der US Food and Drug Administration im Jahr 2001 Imatinib wurde festgestellt, um die Progression der CML in der Mehrzahl der Patienten zu hemmen ausreichend, um das Nachwachsen der normalen Knochenmarkstammzellpopulation mit erreichen stabile Verhältnisse der Reifung der weißen Blutkörperchen. Da einige Leukämiezellen bestehen bei fast allen Patienten hat die Behandlung auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden. Seit dem Aufkommen von Imatinib ist CML der erste Krebs, in dem ein Standard-medizinische Behandlung kann für den Patienten eine normale Lebenserwartung zu ergeben.

Dasatinib und Nilotinib

Um Imatinib-Resistenz zu überwinden und die Reaktionsfähigkeit auf TK-Inhibitoren zu erhöhen, wurden zwei neuartige Wirkstoffe später entwickelt. Das erste, Dasatinib, Blöcke mehreren weiteren onkogenen Proteine, zusätzlich zu mehr starke Hemmung der BCR-ABL-Protein und wurde ursprünglich im Jahr 2007 von der US-FDA zugelassen, um CML in Patienten, die entweder resistent oder intolerant gegenüber Imatinib waren zu behandeln. Eine zweite neue TK-Inhibitor, Nilotinib, wurde ebenfalls von der FDA für die gleiche Indikation zugelassen. Im Jahr 2010 wurden Nilotinib und Dasatinib auch zur Erstlinientherapie zugelassen, so dass drei Medikamente in dieser Klasse für die Behandlung von neu diagnostizierten CML zur Verfügung.

Behandlungsresistente CML

Gleichzeitig in der Lage, deutlich bessere Reaktionen gegenüber der Einwirkung von Imatinib, weder dasatinib noch nilotinib Arzneimittelresistenz durch eine bestimmte Mutation festgestellt, daß in der Struktur des BCR-ABL als T315I-Mutation auftreten, zu überwinden. Wurden zwei Ansätze für die Behandlung von CML als Ergebnis entwickelt.

Im Jahr 2007 veröffentlichte ChemGenex Ergebnisse einer Open-Label-Phase 2/3 Studie, die die Verwendung einer nicht von BCR-ABL sucht richtete Substanz omacetaxine, subkutan bei Patienten, die mit Imatinib versagt und zeigten T315I-Kinase-Domäne-Mutation hatten, verabreicht. Dies ist eine Studie, die anhaltenden wird bis 2014 Im September 2012 genehmigte die FDA omacetaxine für die Behandlung von CML im Falle von Resistenz gegenüber anderen chemotherapeutischen Mitteln.

Unabhängig, ARIAD Pharmazeutika, die Anpassung der chemischen Strukturen von der ersten und zweiten Generation TK-Inhibitoren, kam zu einem neuen pan-BCR-ABL-Inhibitor, der Wirksamkeit gegen T315I, sowie alle anderen bekannten Mutationen des oncoprotein zeigten. Das Medikament, Ponatinib habe die FDA-Zulassung im Dezember 2012 für die Behandlung von Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit CML. Genau wie bei der zweiten Generation TK-Inhibitoren, frühzeitig Genehmigung beantragt, die Verwendung von Ponatinib um neu diagnostizierter CML auch verlängern.

Aufgrund der hohen Durchschnittsalter der Patienten mit CML ist es relativ selten, CML in schwangeren Frauen gesehen werden, obwohl dies jedoch chronische myeloische Leukämie mit relativer Sicherheit zu jeder Zeit während der Schwangerschaft mit Interferon-alpha Hormonen behandelt werden.

Die Impfung

Im Jahr 2005 wurden ermutigende, aber gemischte Ergebnisse der Impfung mit der BCR / ABL p210-Fusionsprotein bei Patienten mit stabiler Erkrankung, mit GM-CSF als Adjuvans gemeldet.

Vorhersage

Vor dem Aufkommen der Tyrosinkinase-Inhibitoren, die mediane Überlebenszeit für CML-Patienten war etwa 3-5 Jahre ab Zeitpunkt der Diagnose.

Mit der Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren, haben die Überlebensrate dramatisch verbessert. A 2006 followup von 553 Patienten mit Imatinib fand eine allgemeine Überlebensrate von 89% nach fünf Jahren.

A 2011 followup von 832 Patienten mit Imatinib, die eine stabile zytogenetische Remission erreicht fand eine Gesamtüberlebensrate von 95,2% nach 8 Jahren, die ähnlich wie die Rate in der Gesamtbevölkerung ist. Weniger als 1% der Patienten starben aufgrund von Leukämie Progression.

Epidemiologie

Vereinigtes Königreich

CML entfallen 8% aller Leukämien in Großbritannien und rund 680 Menschen wurden mit der Krankheit im Jahr 2011 diagnostiziert.

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