Cdc6

Cdc6 oder Zellteilungszyklus 6, ist ein Protein in eukaryotischen Zellen, die in der Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae untersucht wird. Es ist ein wesentlicher Regulator der DNA-Replikation und spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung und Aufrechterhaltung der Checkpoint-Mechanismen in den Zellzyklus, die S-Phase und Mitose koordinieren. Es ist Teil der pre-replikativen komplex und wird zum Laden Minichromosom Wartung Proteine ​​an die DNA, ein wesentlicher Schritt bei der Initiation der DNA-Synthese erforderlich ist. Darüber hinaus ist es ein Mitglied der Familie der AAA + ATPasen und hoch Orc1p verbunden.

Funktion

Cdc6p ist ein ATP-bindendes Protein und ein Mitglied der vorge replikativen Komplex zusammen mit dem Ursprungserkennungskomplex Cdt1 und dem MCM-Komplex. Cdc6p baut nach ORC in einem ATP-abhängigen Art und Weise und ist für das Laden MCM-Proteine ​​an die DNA erforderlich. Rekonstruktion von elektronenmikroskopischen Aufnahmen zeigte, daß das ORC-Cdc6p Komplex bildet eine ringförmige Struktur mit ähnlichen Abmessungen wie die der ringförmigen MCM Helikase. Es wird angenommen, dass die Cdc6p-Cdt1 Komplex verwendet ATP-Hydrolyse, um DNA durch das zentrale Loch des MCM donut einzufädeln. Mutationen in der Bindungsmotiv Cdc6p stark vermuten, dass die ATP-Bindung und Hydrolyse ist wichtig für seine Funktion. Die minimale Voraussetzung für die DNA-Bindung wurde in den 47-Aminosäuresequenz kartiert. Darüber Cdc6 indirekt hemmt die Aktivierung des p34cdc2 / CDC28 M-Phase-Kinase, wird somit der Kernteilung unterdrückt.

Regulierung

Cdc6p ist normalerweise auf einem hohen Niveau während der G1-Phase des Zellzyklus vorhanden ist. Dies ist zum Teil, weil die Cdc6-Gen wird nur während der G1-Phase transkribiert. Am Beginn der S-Phase wird Cdc6p die Cdc28-CLB5-Clb6 komplex und folglich immer inaktiviert phosphoryliert. Dies wurde durch die Einführung von Mutationen in Cdc6p an den Konsensusstellen für Cdk1 Phosphorylierung, die einen Abbau hemmen, gezeigt worden. Die Phosphorylierung kann weiterhin durch Cdc28-Cln katalysiert werden. Die inaktivierte Cdc6p wird dann für den Abbau durch SCFCDC4 abhängige Ubiquitinylierung gezielte und danach durch den Proteasom abgebaut. Somit wird die Regelung der Cdc6p eng mit der Aktivität von Cdk1 und da Cdk1-Aktivität wird einmal pro Zellzyklus oszillierenden korreliert, schwingt auch der Aufbau und die Verschlechterung der Cdc6p.

Zwei Zustände unterschieden werden können. In dem ersten Zustand Cdk1-Aktivität niedrig ist, kann Cdc6p akkumulieren, damit die vorge RC gebildet werden kann, aber nicht aktiviert. In dem zweiten Zustand Cdk1-Aktivität hoch ist, Cdc6p wird inaktiviert, daher der vorge RC aktiviert aber nicht gebildet werden. Diese Änderung stellt sicher, daß die DNA-Replikation wird nur einmal pro Zellzyklus durchgeführt. Es wurde gezeigt, dass die Überexpression Cdc6p induziert keine Wieder Replikation in verwandten Zellen, wahrscheinlich aufgrund der Hemmung durch CDK die den Zellzyklus-Takt setzt auf G1. Dennoch wurde vorgeschlagen, dass die Regulierung der Cdc6p ist eine von mehreren redundanten Mechanismen, die re-Replikation der DNA in eukaryotischen Zellen zu verhindern.

Struktur

Die kristallographische Struktur eines Cdc6p / Orc1 verwandte Protein aus Pyrobaculum aerophilum gelöst wurde und drei strukturelle Domänen wurden identifiziert. Domain I und II bilden die ATP-Bindung / Hydrolyse-Website und sind ähnlich zu anderen AAA + ATPasen. Domäne III ist strukturell mit einem geflügelten-Helix-Domäne, so kann mit Ursprung DNA interagieren. Aus Untersuchungen mit E. coli γ Klemmbelastungskomplex, wurde vorgeschlagen, dass die Domäne III vermittelt Protein-Protein-Interaktionen mit anderen AAA + ATPasen in der Pre-RC, was darauf schließen lässt, dass die Cdc6p baut ein Homodimer in seiner nativen Form. Die Domänen I und II bilden eine Cashew-förmigen Molekül, ATP zu binden in der Spalte und zusätzlich beim Aufbau der Sensor Motiv für ATP / ADP-Anerkennung. Diese Domänen sind auch gedacht, um nachfolgende Konformationsänderungen zu vermitteln. Dennoch sind die genaue funktionelle Rolle dieser Domains unklar.

Krankheit

Es hat sich gezeigt Cdc6p zeigt protoonkogenen Aktivität. Cdc6 Expression stört die Expression INK4 / ARF Tumorsuppressorgene durch einen Mechanismus, der die epigenetische Veränderung der Chromatinstruktur in der INK4 / ARF Locus. Zusätzlich kann Cdc6p Expression in primären Zellen DNA hyperreplication fördern und induzieren eine Seneszenz Reaktion ähnlich jener von Onkogen-Aktivierung verursachte. Diese Befunde zeigen, dass die Deregulierung des Cdc6-Expression in menschlichen Zellen eine schwerwiegende Gefahr der Krebsentstehung. Herabregulierung von Cdc6 in Prostatakrebs wurde beobachtet und mit phänotypischen Eigenschaften von aggressiven Prostatakrebses. Weiterhin wurde beobachtet, dass Cdc6 ist stark Gebärmutterhalskrebs, Lungenkrebs und Gehirntumoren hochreguliert.

  0   0

In Verbindung Stehende Artikel

Kommentare - 0

Keine Kommentare

Fügen Sie einen Kommentar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Zeichen übrig: 3000
captcha