Bevirimat

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Januar 7, 2017 Moritz Benz B 0 27

Bevirimat ist ein Anti-HIV-Medikament aus einer Betulinsäure-ähnliche Verbindung abgeleitet ist, zuerst von Syzygium claviflorum, einem chinesischen Kraut isoliert. Es wird angenommen, daß HIV durch einen neuen Mechanismus zu inhibieren, sogenannten Reifungs Hemmung. Es ist derzeit nicht US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt. Es wurde ursprünglich von der pharmazeutischen Firma Panacos und erreichte Phase IIb klinischen Studien entwickelt. Myriad Genetics gab am 21. Januar 2009 die Übernahme aller Rechte an für $ 7M USD Bevirimat. Am 8. Juni 2010 kündigte Myriad Genetics, dass es das Anhalten der Entwicklung der Reifung Inhibitoren, einschließlich Bevirimat, sich mehr auf ihre Onkologie-Portfolio konzentrieren.

Pharmakokinetik

Nach Angaben der einzige derzeit verfügbare Studie, "die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Bevirimat reichten von 56,3 bis 69,5 Stunden, und die mittlere Clearance betrug 173,9 bis 185,8 ml / Stunde."

Wirkmechanismus

Wie Protease-Inhibitoren, Bevirimat und weitere Reifung Inhibitoren stören Protease Verarbeitung von neu übersetzten HIV Polyprotein-Vorläufer, genannt Gag. Gag ist ein wesentliches Strukturprotein des HIV-Virus. Gag läuft eine Kette von Wechselwirkungen sowohl mit sich selbst und mit anderen zellulären und viralen Faktoren, um den Zusammenbau infektiöser Viruspartikel zu erreichen. HIV Montage ist ein zweistufiger Prozess, der eine Zwischen unreifen Kapsid, die eine strukturell dramatischen Reifung, um die infektiösen Partikel ergeben erfährt. Diese Veränderung wird durch die virale Protease, die Spaltung des Gag-Polyprotein-Vorläufer, so dass die freigesetzten Teile wieder zusammenzusetzen, um den Kern des reifen Viruspartikels zu bilden, vermittelt. Bevirimat verhindert diese viralen Replikation durch die spezifische Hemmung der Spaltung des Kapsidproteins vom SP1 Spacer Protein. Zuerst Bevirimat in einen wachsenden Viruspartikel, wie sie Knospen von einer infizierten Zelle und bindet an das gag-Polypeptid an der CA / SP1-Spaltstelle. Dies verhindert, dass die Protease-Enzym aus Abspalten CA-SP1. Da das Capsidprotein gebunden bleibt SP1 wird die Viruspartikel Kern an dem Komprimieren in seine normale reife Form, die von entscheidender Bedeutung für die Infektiosität ist, was zu der Freisetzung eines unreifer, nicht-infektiöse Partikel verhindert.

Stoffwechsel

Es wurde gefunden, daß Bevirimat nicht das Cytochrom P450-System inhibieren, oder die zusammen mit dem menschlichen P-Glykoprotein. Unformuliert Bevirimat nicht gut aus dem Magen-Darm-Trakt in das Blut aufgenommen. Einige der weniger wünschenswerten Eigenschaften der nicht formulierten Bevirimat und seine Salze sind: unzureichende Bioverfügbarkeit, schlechte Löslichkeit des Arzneimittels in Magensaft, ungenügende Dispersion Bevirimat im Magensaft, unter dem Standard langfristige Sicherheitsprofil für orale Dosierungsformen, unter dem Standard langfristige chemische und physikalische Stabilität der fertigen Dosierungsform, Neigung zur Umwandlung in metastabile Formen, längere Auflösungszeiten für orale Darreichungsformen, und der Niederschlag in Magen- oder Darmflüssigkeiten. Einige Arzneimittel formuliert Bevirimat haben gezeigt, um bessere Eigenschaften gegenüber nicht formulierten Bevirimat haben. Einige dieser Eigenschaften sind: verbesserte Bioverfügbarkeit, verbesserte Löslichkeit der Zusammensetzung in der Magenflüssigkeit, verbesserte Dispersion Bevirimat in Magenflüssigkeit, eine verbesserte Sicherheit für orale Darreichungsformen, verbesserte chemische und physikalische Stabilität der oralen Dosierungsform, verringerte Umwandlung metastabile Formen, und verringerte Niederschlagsrate im Magensaft. Bevirimat wurde nach oraler Gabe schnell resorbiert, wobei die im Plasma innerhalb von 15 Minuten vorhanden nachweisbaren Konzentrationen nach der Einnahme und die Spitzenplasmakonzentrationen wurden etwa 1 bis 3 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Das Plasma hatte eine mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von 58 bis 80 Stunden. Diese lange Halbwertszeit von Bevirimat unterstützt einmal tägliche Dosierung. Beseitigung Bevirimat ist hauptsächlich über Leber-Gallen-Routen, die renale Elimination Zählen weniger als 1% der Dosis.

Toxizität und Nebenwirkungen

Präklinische Studien haben keine Anzeichen, die Bevirimat könnte mit allen spezifischen Sicherheitsbedenken, die ihre klinische Verwendung einschränken würde zugeordnet werden vorgestellt. In vitro präklinischen Studien in menschlichen Zellen vor, dass Bevirimat sollte geringes Potenzial für Zytotoxizität aufweisen. Es gibt keine Hinweise auf eine Reproduktions oder Entwicklungstoxizität und es ist nicht immun. Bevirimat wurde ursprünglich für Sicherheit und Pharmakokinetik in einer Einzeldosis, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase der klinischen Studie an gesunden Probanden untersucht. Es wurde als orale Lösung in Dosen von 25, 50, 100 und 250 mg verabreicht. Die Plasmakonzentrationen waren dosisproportional, und die Verbindung wurde gesehen, als sicher und gut mit keine dosislimitierende Toxizitäten und keine schweren Nebenwirkungen verträglich. In einer klinischen Studie war Kopfschmerzen die am häufigsten berichtete Nebenwirkung von Bevirimat, durch vier Teilnehmer Bevirimat und eine auf der Placebo berichtet. Die zweite am häufigsten berichteten Nebenwirkung war Beschwerden im Rachenbereich von zwei Teilnehmern auf Bevirimat. Keine schweren Nebenwirkungen gemeldet wurden, alle negativen Auswirkungen berichtet, waren mild und keine Teilnehmer abgesetzt Verwendung Bevirimat wegen der Nebenwirkungen.

Widerstand

In-vitro-Studien haben, dass das Vorhandensein einer Anzahl von Einzel-Nukleotid-Polymorphismen in der CA / SP1-Spaltstelle gezeigt, im Widerstand gegen Bevirimat geführt. Allerdings wurden Mutationen an diesen Stellen nicht in der Phase I und II der klinischen Studien gefunden. Stattdessen werden Mutationen in der Glutamin-Valin-Threonin Motiv der SP1-Peptid auch bekannt, Bevirimat Widerstand verursachen. Darüber hinaus haben V362I Mutationen wurde gezeigt, dass starke Resistenz gegen Bevirimat, wobei die S373P und I376V Mutationen können geringe Resistenz gegen Bevirimat. Eine weitere Komplikation der Verwendung von Bevirimat ist, dass, da Bevirimat zielt auf das CA / SP1-Spaltstelle, könnte es auch in der Behandlung von Protease-Inhibitor resistenten Patienten verwendet werden. Mit Ausnahme A364V, Mutationen in der CA / SP1 Spaltstelle haben gezeigt, in Fitness-Defiziten führen, wenn sie mit Protease-Inhibitor Beständigkeit kombiniert. Dieses schlägt vor, dass diese Mutationen können sich langsam entwickeln. Es hat sich gezeigt, daß Proteasehemmer-Resistenz kann in einer Erhöhung des Auftretens von Mutationen innerhalb der stromabwärts gelegenen QVT Motiv führen.

Klinische Versuche

Im Dezember 2007 wurden einige Ergebnisse der Phase-IIb-Studie veröffentlicht. Thomson Financial News berichtet, dass "einige Patienten reagieren" sehr gut "auf die Droge, während eine andere Bevölkerung nicht so gut reagieren zu laufenden Dosierungen." Panacos sagte, dass es beabsichtigt, eine Gruppe der Studie mit einer höheren Dosis hinzuzufügen. Der Arzneimittelhersteller, Panacos, hat erklärt, dass Erfolg mit Bevirimat hängt insbesondere HIV des Patienten nicht mit einer spezifischen Gruppe von genetischen Mutationen in der HIV-Gag-Protein. Wenn sie die Studie Teilnehmer Virus ausgewertet und festgestellt, dass das virologische Ansprechen der Teilnehmer hing stark davon ab, ob das Gag-Protein der eines Teilnehmers Virus hatte Polymorphismen eine Vielzahl von Mutationen in der Struktur des Proteins. Nach der Probenahme das Virus von 100 Patienten in die Datenbank des Unternehmens, fanden sie, dass etwa 50 Prozent hatten keine Gag-Polymorphismen, was bedeutet, dass etwa 50 Prozent würde wahrscheinlich gut auf das Medikament.

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