Antigen-Variation

Antigen-Variation bezieht sich auf den Mechanismus, mit dem ein infektiösen Organismus, wie einem Protozoon, Bakterium oder Virus ändert seine Oberflächenproteinen, um eine Immunantwort des Wirts zu entgehen. Es wird erzählt, um Variationsphase. Immunevasion ist besonders wichtig für Organismen, die langlebigen Ziel-Hosts, immer wieder infizieren einen einzelnen Host und sind leicht übertragbar. Antigenvariation ermöglicht nicht nur Immunevasion durch den Erreger, sondern ermöglicht auch die Mikroben um eine erneute Infektion verursachen, ihre Antigene sind nicht mehr durch die Host-Immunsystem erkannt. Wenn ein Organismus an einem bestimmten Antigen ausgesetzt eine Immunantwort stimuliert und Antikörper werden kann, dass keine spezifischen Antigen zu zielen. Das Immunsystem ist dann "erinnern", dass bestimmtes Antigen und Abwehrkräfte zu diesem Antigen gerichtet werden Teil des Immunsystems die Immunantwort erworben. Wenn der gleiche Erreger versucht, erneut infizieren denselben Host die Antikörper rasch zu handeln, um den Erreger für die Zerstörung abzielen. Jedoch, wenn der Erreger kann seine Oberflächenantigenen zu verändern, kann der Host-erworbene Immunsystem zu entgehen. Dies ermöglicht es der Erreger erneut infizieren den Host, während das Immunsystem erzeugt neue Antikörper, die neu identifizierten Antigen Ziel. Antigen-Variation kann durch Verändern einer Vielzahl von Oberflächen-Moleküle, einschließlich Proteine ​​und Kohlenhydrate entstehen. Es gibt viele molekularen Mechanismen hinter Antigenvariation, einschließlich Genkonversion, ortsspezifische DNA-Inversionen, Hypermutation sowie Rekombination der Sequenz-Kassetten. In allen Fällen Antigenvariation und Phasenänderung führt zu einer heterogenen Phänotyp einer klonalen Population. Einzelzellen entweder das phasenvariable Protein exprimieren oder exprimieren eine von mehreren antigenen Formen des Proteins. Diese Form der Regulierung wurde vor allem für eine Vielzahl von Oberflächenstrukturen in Pathogene identifiziert, aber nicht ausschließlich, und wird als eine Virulenz Strategie impliziert.

Antigen-Variation in Bakterien

Den inner Vielfalt der Population zu erzeugen, kann einige Bakterien Variation durch verschiedene Verfahren, wie antigene oder Phasenvariation zu erzeugen. Antigen-Variation ist die Expression von verschiedenen alternativen Formen des Antigens auf der Zelloberfläche. In der Erwägung, Phasenänderung ist die phänotypische Schalter, der in der Regel reversibel ist und wird als Ein-Aus-Schalter bezeichnet. Das Ergebnis der beiden Verfahren der Variation hat eine positive Wirkung, die zu einer erhöhten Fitness, Ausweichstrategien oder Umweltanpassung führen kann.

Antigenvariation in Bakterien wird am besten durch Arten der Gattung Neisseria gezeigt; Arten der Gattung Streptococcus und Mycoplasma. Die genannten Neisseria-Spezies variate ihre Pili und die Streptokokken variate ihre M-Protein.

Zusätzlich wird die Lyme-Krankheit durch das Bakterium Borrelia burgdorferi. Die Oberfläche Lipoprotein VlsE kann Rekombination, die in antigene Vielfalt führt zu unterziehen. Das Bakterium trägt ein Plasmid, das fünfzehn ruhenden vls-Kassetten und eine funktionelle Kopie des vlsE enthält. Segmente der stillen Kassetten rekombinieren mit dem vlsE Gens. Vielfalt der Oberflächen Lipoprotein-Antigen erzeugt ermöglicht das Bakterium, um den Host humorale Immunsystem zu entgehen.

Antigen-Variation in Protozoen

Antigen-Variation durch eine Anzahl von unterschiedlichen Protozoenparasiten eingesetzt. Trypanosoma brucei und Plasmodium falciparum sind einige der am besten untersuchten Beispiele für einzellige Parasiten, die antigene Variation aufweisen.

Trypanosoma brucei

Trypanosoma brucei, dem Organismus, der Schlafkrankheit verursacht,

repliziert extrazellulär im Blutkreislauf infizierter Säugetiere. In späteren Stadien, kreuzt die Parasiten die Blut-Hirn-Schranke, was zu einer verheerenden und in der Regel tödlich. Als Folge der zur Replikation in den Blutkreislauf werden T. brucei Parasiten zahlreiche Wirtsabwehrmechanismen einschließlich löslicher Bestandteile des Immunsystems sowie zellulären Komponenten der angeborenen und erworbenen Immunsystems unterzogen. Um sich von der Wirtsabwehr zu schützen, schmückt sich der Parasit mit einer dichten, homogenen Schicht Glykoprotein als Variante Oberflächenglykoprotein bekannt.

In den frühen Stadien der Invasion, ist die dichte Proteinhülle ausreicht, um die Parasiten von Immunerkennung zu schützen. Jedoch kann der Aufnahme schließlich identifiziert die VSG als Fremdantigen und montiert einen Angriff gegen die Mikrobe. Die T. brucei Parasiten hat einen eleganten Mechanismus, um eine ganz neue Schicht VSG Antigen Anzeigen entwickelt, wodurch es wieder unsichtbar für das Immunsystem des Wirtes. Des Parasiten Genom verfügt über mehr als 1.000 Gene, die für verschiedene Varianten der VSG-Protein. VSG-Gene auf dem subtelomerischen Teil des großen Chromosomen oder an Zwischen Chromosomen gefunden werden. VSG-Gene sind auch in den Arrays und viele wie Pseudogene existieren. Gibt es eine Hierarchie durch die die VSG Gene aktiviert werden. Telomer VSGs werden erst aktiviert, gefolgt von Array VSGs und endlich Pseudo VSGs. Schalten der VSG-Proteinen entspricht der Geschwindigkeit wesentlich höher als die Hintergrund-Mutationsrate von anderen Genen in den Parasiten. Das Verfahren ist teilweise abhängig von der homologen Rekombination von DNA, die teilweise durch die Wechselwirkung der T. brucei BRCA2-Gen mit RAD51 vermittelt wird. Neben homologer Rekombination spielt die transkriptionelle Regulation eine wichtige Rolle bei der Antigen Schalten. Dies steht im Gegensatz zu anderen Erregern, wo antigene Variation wird typischerweise durch DNA-Umlagerungen oder transkriptionelle Regulation vermittelt. Das Verfahren, mit dem VSG Umschaltung auftritt, nicht vollständig aufgeklärt worden, aber es ist bekannt, dass die Aktivierung von VSGs erfordert Rekombination der VSG Gene in eine VSG Expressionsstelle. ES besteht aus einem einzigen VSG-Gen durch eine vorgeschaltete Anordnung von 70 Basenpaar-Repeats und Expressionsstelle assoziierten Genen flankiert. T. brucei drückt eine VSG zu einem bestimmten Zeitpunkt und der aktive VSG kann entweder durch Aktivierung eines zuvor stillen ES in die aktiven ES ausgewählt werden oder durch Rekombination einer VSG-Sequenz. Obwohl die biologische Auslöser, die in VSG Schalt führen sind nicht vollständig bekannt, legt nahe, mathematische Modellierung, dass das bestellte Erscheinungsbild der verschiedenen VSG-Varianten wird von mindestens zwei Schlüssel Parasiten abgeleiteten Faktoren gesteuert: Differenzaktivierungsraten der Parasiten VSG und dichteabhängigen Parasitendifferenzierung.

Plasmodium falciparum

Plasmodium falciparum, der Erreger der wichtigsten menschlichen Malaria, hat einen sehr komplexen Lebenszyklus, die bei Mensch und Mücken erfolgt. Während in den menschlichen Wirt, der Parasit verbringt die meiste Zeit seines Lebenszyklus innerhalb von Leberzellen und Erythrozyten. Als Ergebnis ihrer hauptsächlich intrazelluläre Nische muss befallenen Wirtszellen, die Parasitenproteine ​​Anzeige geändert werden, um Zerstörung durch die Wirtsimmunabwehr zu verhindern. Im Fall von Plasmodium, wird dieses über den doppelten Zweck P. falciparum Erythrozytenmembranprotein-1 PfEMP1 durch den diverse Genfamilie als var Genfamilie codiert bekannt durchgeführt. Die Vielfalt der Genfamilie ist ferner über eine Reihe von verschiedenen Mechanismen einschließlich Austausch genetischer Information an telomeren Loci sowie meiotische Rekombination erhöht. Die PfEMP1 Protein dient infizierten Erythrozyten aus der Milz Zerstörung über Adhäsion an das Endothel zu maskieren. Darüber hinaus ist der Parasit in der Lage, um Wirtsabwehrmechanismen durch Ändern des var Allel verwendet, um das Protein zu kodieren PfEMP1 entziehen. Wie T. brucei, jedes Parasiten drückt mehrere Kopien eines identischen Protein. Doch im Gegensatz zu T. brucei, durch welchen Mechanismus var Schalt in P. falciparum auftritt wird angenommen, dass lediglich Transkriptions sein. Var Schalt wurde gezeigt, dass bald nach Überfall auf einem Erythrozyten von einer P. falciparum-Parasiten zu nehmen. Fluoreszenz-in situ-Hybridisierungsanalyse hat gezeigt, dass die Aktivierung von var Allele an geänderte Positionierung des genetischen Materials auf unterschiedliche "transkriptionell permissive" Bereiche verbunden sind.

Antigenvariation in Viren

Akute virale Infektionen können schnell durch das Immunsystem des Wirtes freigegeben wird. Dennoch gibt es einige Virusinfektionen wie Grippe und HIV wiederholen. Die Wiederholung tritt aufgrund der Produktion von Virionen, die resistent gegen die neutralisierende Antikörper, die die Infektion zu blockieren wirksam waren, sind. Diese Virionen können Lebenden der akuten Infektion durch den ursprünglichen Virus verursacht infizieren. Diese Viren haben eine flexible Struktur, die es ihnen ermöglicht, Änderungen der Aminosäuren in ihrer strukturellen Proteinen tolerieren, aber behalten ihre Infektiosität. Gibt es eine große Vielfalt in der Fähigkeit der Viren, solche Plastizität aufweisen. Sie können bereits ab 3 Serotypen wie in Poliovirus auf fast 100 Serotypen bei Rhinovirus reichen. Folglich Impfstoffe gegen Poliovirus, Masern und Gelbfieber übertragen lebenslange Immunität, während ein neuer Influenza-Impfstoff wird jedes Jahr benötigt.

Influenza-Virus

Die antigenen Eigenschaften der Influenzaviren werden sowohl von Hämagglutinin und Neuraminidase ermittelt. Bestimmten Host Proteasen spalten die einzelnen Peptid HA in zwei Untereinheiten HA1 und HA2. Das Virus hoch virulent, wenn die Aminosäuren an der Spaltungsstellen sind lipophil. Selektionsdruck in der Umgebung wählt für antigene Veränderungen in den Antigen-Determinanten von HA, die Orte unterzogen adaptive evolution enthält und in antigene Stellen unterzogen Substitutionen, was letztendlich zu Veränderungen in der Antigenität des Virus. Glykosylierung von HA nicht entweder mit der Antigenität oder dem Selektionsdruck zu korrelieren. Antigenvariation kann in zwei Typen, Antigendrift, die aus einer Änderung in wenigen Aminosäuren und Antigenshift, die das Ergebnis der Akquisition neuer Strukturproteine ​​ist Ergebnisse klassifiziert werden. Ein neuer Impfstoff benötigt jedes Jahr wegen Influenza-Virus die Fähigkeit hat, Antigendrift zu unterziehen. Antigenshift erfolgt periodisch, wenn die Gene für Strukturproteine ​​von anderen tierischen Wirte was zu einer plötzlichen dramatischen Wandel in viralen Genoms erworben. Rekombination zwischen den Segmenten, die für Hämagglutinin und Neuraminidase von Vogel- und Menschengrippevirus Segmente kodieren haben in weltweiten Influenza-Epidemien genannte Pandemien wie die Asiatische Grippe von 1957 führte, wenn 3-Gene von Eurasian Vogelviren wurden erworben und unterzog Reassortierung mit 5 Gensegmente des Umlauf Menschenstämme. Ein weiteres Beispiel stammt aus dem 1968 Hongkong-Grippe, die 2-Gene durch Neuordnung von Eurasian Vogelviren mit den 6 Genabschnitte aus zirkulierenden menschlichen Stämme erworben.

Impfung gegen Influenza

Nach der Impfung, IgG + Antikörper sezernierende Plasmazellen erhöhen rasch an und erreicht einen Maximalwert am Tag 7 vor der Rückkehr zu einem minimalen Niveau am Tag 14. Die Influenza-spezifischen Gedächtnis-B-Zellen zu erreichen ihr Maximum am Tag 14-21. Die sekretierten Antikörper spezifisch für das Impfstoffvirus. Ferner haben die meisten der monoklonalen Antikörper isoliert Bindungsaffinitäten gegen HA und die restlichen demonstrieren Affinität gegen NA, Nukleoprotein und anderen Antigenen. Diese hochaffinen menschlichen monoklonalen Antikörper können innerhalb eines Monats nach der Impfung hergestellt werden und wegen ihrer menschlichen Ursprungs, werden sie sehr wenig, wenn überhaupt, Antikörper-bezogenen Nebenwirkungen beim Menschen haben. Sie können möglicherweise verwendet werden, um passive Antikörper-Therapie gegen Influenza Virusübertragung zu entwickeln.

Abbilden gene Evolution

Die Fähigkeit, einer antiviralen Antikörper Hämagglutination hemmen kann gemessen und verwendet, um eine zweidimensionale Karte bezeichneten Prozess gene Kartographie so dass antigene Entwicklung visualisiert erzeugen. Diese Karten können zeigen, wie Veränderungen in Aminosäuren die Bindung eines Antikörpers gegen Virus-Partikel zu verändern und dazu beitragen, das Muster der genetischen und antigene Entwicklung analysieren. Neuere Erkenntnisse zeigen, dass als Ergebnis der Antikörper-Antigen-Variation angetrieben in einer Domäne des Hämagglutinin H1 Sa Stelle, eine Ausgleichs Mutation in NA führen kann, die zu NA Antigenvariation. Als Folge entwickelt Medikamentenresistenz zu NA-Inhibitoren. Ein solches Phänomen kann die Entwicklung der NA Evolution in der Natur zu maskieren, weil der Widerstand gegen NA-Inhibitoren durch Antikörper-getrieben, HA Flucht sein könnte.

HIV-1

Die größte Herausforderung bei der Kontrolle der HIV-1-Infektion langfristig immun ist entkommen. Das Ausmaß und die Frequenz, auf die ein Epitop von einem bestimmten HLA-Allels gezielt unterscheidet sich von Person zu Person. Darüber hinaus als Folge der Immundominanz, CTL-Antwort eines Individuums auf wenige Epitope eines bestimmten HLA-Allels beschränkt, obwohl sechs HLA-Klasse-1-Allelen exprimiert. Obwohl die CTL-Antwort in der akuten Phase als begrenzte Anzahl von Epitopen gerichtet sind, steigert die Epitop-Repertoire mit der Zeit aufgrund viralen entkommen. Zusätzlich Aminosäure Koevolution ist ein anspruchsvolles Thema, das angegangen werden muss. Zum Beispiel für einen Wechsel in eine bestimmte Stelle führt zu einem sekundären oder Ausgleichs Mutation in einem anderen Ort. Eine unschätzbare Entdeckung war, dass, wenn ein Selektionsdruck angewendet wird, kann das Muster von HIV-1 evolution vorhergesagt werden. Bei Personen, die einen schützenden HLA B * 27-Allel exprimieren, ist die erste Mutation, die in dem Gag-Epitop KK10 tritt an Position 6 von einem L an ein M und nach einigen Jahren gibt es eine Änderung in der Position 2 von einem R mit einer K. daher die Kenntnis der Vorhersagbarkeit der Fluchtwege können verwendet werden, um Immunogene zu entwerfen. Der Bereich gp120 von HIV-1 Env die Kontakte CD4, seine primäre Rezeptor funktionell konservierten und anfällig für neutralisierende Antikörper, wie monoklonale Antikörper B12. Neuere Erkenntnisse zeigen, dass die Resistenz gegen Neutralisation durch B12 war das Ergebnis von Substitutionen, die sich in der Region proximal CD4 Kontaktfläche residiert. Auf diese Weise entzieht sich das Virus Neutralisation durch b12, ohne dabei die Bindung an CD4.

Flaviviren

Flaviviridae ist eine Familie von Viren, die bekannt, Viren, wie West-Nil-Virus und Dengue-Virus umfasst. Die Gattung Flavivirus hat eine proto Hüllprotein auf seiner Oberfläche, die als Ziel für die Virus-neutralisierende Antikörper dient. E-Protein spielt eine Rolle bei der Bindung an Rezeptor und könnte eine Rolle bei umgehen das Immunsystem des Wirts zu spielen. Es hat drei Hauptantigendomänen, nämlich A, B und C, die den drei Strukturdomänen II entsprechen, ist III und I. Strukturdomäne III a putative Rezeptorbindungsdomäne und Antikörper gegen sie neutralisieren die Infektivität Flaviviren. Mutationen, die zu antigenen Unterschieden führen kann, die biochemische Beschaffenheit der Aminosäuresubstitutionen als auch der Ort der Mutation in der Domäne III zurückzuführen. Beispielsweise Substitutionen an verschiedenen Aminosäuren resultiert in unterschiedlichen Ebenen der Neutralisation durch Antikörper. Wenn Mutation in einem kritischen Aminosäure kann dramatisch verändern Neutralisierung durch Antikörper dann WNV Impfstoffe und diagnostische Assays wird schwierig, sich verlassen können. Andere Flaviviren, die Dengue-Fieber verursachen, Louping Ill und Gelbfieber-Antikörper neutralisiert Flucht über Mutationen in der Domäne III des E-Proteins.

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