ANGPTL4

Angiopoietin-like 4 ist ein Protein, das im menschlichen wird vom ANGPTL4 Gen kodiert. Alternativ gespleißten Transkripts Varianten verschiedene Isoformen kodieren, sind beschrieben worden. Dieses Gen wurde früher als ANGPTL2, HFARP, PGAR oder FIAF bezeichnet wurde aber ANGPTL4 umbenannt.

Struktur

Dieses Gen ein Mitglied der Angiopoietin-artigen Genfamilie und codiert ein glycosyliertes, sekretierten Proteins mit einer Coiled-Coil-N-terminale Domäne und eine Fibrinogen-ähnliche C-terminale Domäne.

Ausdruck

Bei Mäusen sind höchsten mRNA Expressionsniveaus ANGPTL4 in weißen und braunen Fettgewebes, gefolgt von Leber, Niere, Muskel und Darm. Menschen ANGPTL4 ist am höchsten in der Leber exprimiert.

Funktion

Dieses Gen wird unter hypoxischen Bedingungen in verschiedenen Zelltypen induziert, und ist das Ziel der Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren. Das kodierte Protein ein Serumhormon direkt bei der Regulierung Lipidmetabolismus beteiligt. Die native voller Länge ANGPTL4 können Strukturen höherer Ordnung über intermolekulare Disulfidbrücken bilden. Die N-terminale Region des ANGPTL4 ist für seine Montage verantwortlich. Die volle Länge ANGPTL4 proteolytisch Spaltung an der Linker-Region, die Freigabe nANGPTL4 und des monomeren C-terminalen Teil des ANGPTL4. Die nANGPTL4 und cANGPTL4 haben unterschiedliche biologische Funktionen. Monoklonale Antikörper, die gegen die nANGPTL4 und cANGPTL4 entwickelt worden, um ihre Funktionen zu unterscheiden.

Klinische Bedeutung

ANGPTL4 spielt eine wichtige Rolle bei zahlreichen Krebsarten, und es wird in dem metastatischen Prozeß durch Modulieren Gefäßpermeabilität Krebszellbeweglichkeit und Invasivität verwickelt. ANGPTL4 trägt zu Tumorwachstum und schützt die Zellen vor anoikis, eine Form des programmierten Zelltods induziert, wenn kontaktabhängige Zellen lösen sich von dem umgebenden Gewebe-Matrix. ANGPTL4 aus Tumoren sezerniert kann an Integrine binden kann, die Aktivierung nachgeschalteten Signal und führt zur Produktion von Superoxid Tumorgenese zu fördern. ANGPTL4 stört Endothelzellverbindungen direkt mit Integrin-Interaktion, VE-Cadherin und Claudin- 5 in einer sequentiellen Weise zu Metastasen zu erleichtern. ANGPTL4 fungiert als matrizelluläre Protein Haut Wundheilung zu erleichtern. ANGPTL4-defiziente Mäuse zeigen eine verzögerte Reepithelisierung Wunde mit eingeschränkter Keratinozytenmigration, Angiogenese und veränderten Entzündungsreaktion. ANGPTL4 induziert die Produktion von Stickoxid durch eine Integrin / JAK / STAT3-vermittelte Hochregulation von iNOS-Expression in Wund Epithelien, und verbessert die Angiogenese, die Wundheilung bei diabetischen Mäusen zu beschleunigen.

ANGPTL4 wurde als ein potenter Inhibitor von Serumtriglycerid Clearance festgestellt, was zu Erhöhung der Serum-TG-Spiegel durch Hemmung des Enzyms Lipoproteinlipase. Biochemische Studien zeigen, dass ANGPTL4 deaktiviert LPL teilweise durch Dissoziieren des katalytisch aktiven LPL Dimer in inaktive LPL Monomeren. Jedoch Hinweise darauf, dass sich auch ANGPTL4 funktioniert als herkömmliche, nicht-kompetitiver Inhibitor, der LPL bindet, um die Hydrolyse des Substrats als Teil eines reversiblen Mechanismus zu verhindern. Als Konsequenz haben ANGPTL4 Knockoutmäusen Serumtriglyceridspiegel reduziert, während das Gegenteil für Mäuse überexprimierenden ANGPTL4 ist. ANGPTL4 drückt Schaumzellbildung von Atherosklerose Entwicklung zu reduzieren. Die Reduzierung der LPL-Aktivität im Fettgewebe während des Fastens wird wahrscheinlich durch erhöhte lokale Produktion von ANGPTL4 verursacht. In anderen Geweben wie Herz, ist die Herstellung der ANGPTL4 von Fettsäuren stimuliert und kann dazu dienen, die Zellen vor überschüssigen Fettaufnahme zu schützen. ANGPTL4 ist höher in nonexercising Muskeln als bei der Ausübung der menschlichen Muskel während der akuten Ausübung induziert. ANGPTL4 in nonexercising Muskels führt vermutlich zu einer verminderten lokalen Aufnahme Plasmatriglycerid abgeleiteten Fettsäuren und deren Schonung für die Verwendung durch die Ausübung Muskel. Die Induktion von ANGPTL4 in Ausübung Muskel wahrscheinlich über AMP-aktivierte Proteinkinase entgegengewirkt vermittelte Herunterregulation, die Förderung der Verwendung von Plasma Triglyceride als Brennstoff für aktive Muskeln.

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