Angiogenese

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März 30, 2016 Sina Adler A 0 0

Angiogenese ist der physiologische Prozess, durch den neue Blutgefäße zu bilden, aus bereits bestehenden Gefäßen. Dies unterscheidet sich von Vaskulogenese, die die De-novo-Bildung von Endothelzellen aus Mesoderm-Vorläuferzellen ist. Die ersten Gefäße in den sich entwickelnden Embryo Form durch Vaskulogenese, wonach Angiogenese ist für die meisten verantwortlich ist, wenn nicht alle, Blutgefäßwachstum während der Entwicklung und bei Erkrankungen.

Angiogenese ist ein normales und wichtiges Verfahren, das Wachstum und die Entwicklung sowie bei der Wundheilung und bei der Bildung von Granulationsgewebe. Es ist aber auch ein wesentlicher Schritt beim Übergang von Tumoren aus einer gutartigen Zustand zu einem malignen ein, was die Verwendung von Angiogenese-Inhibitoren in der Behandlung von Krebs. Die wesentliche Rolle der Angiogenese bei Tumorwachstum wurde zum ersten Mal 1971 von Judah Folkman, der Tumoren, wie beschrieben, vorgeschlagen, "heiß und blutig."

Typen

Sprießen Angiogenese

Sprießen Angiogenese war das erste identifizierte Form von Angiogenese. Es tritt in mehreren gut charakterisierten Phasen. Zuerst Biosignalen wie angiogene Wachstumsfaktoren bekannt aktivieren Rezeptoren in bereits bestehenden Blutgefäßen vorhanden Endothelzellen. Zweitens beginnen die aktivierten Endothelzellen, um Enzyme, sogenannte Proteasen, die die Basalmembran, damit Endothelzellen vom Original Gefäßwände entkommen abbauen zu lösen. Die Endothelzellen in die umgebende Matrix vermehren sich dann und bilden feste Sprossen Verbindungs ​​benachbarten Gefäßen. Als Sprossen zu der Quelle des angiogenen Stimulus erstrecken wandern Endothelzellen in Tandem mit Adhäsionsmolekülen genannte Integrine. Diese Sprossen bilden dann Schleifen, um eine vollwertige Gefäßlumen zu werden, wie Zellen wandern an den Ort der Angiogenese. Keimung erfolgt mit einer Geschwindigkeit von einigen Millimetern pro Tag und ermöglicht neue Schiffe, über Lücken im Gefäßsystem zu wachsen. Es unterscheidet sich deutlich von Spalt Angiogenese, weil es völlig neue Schiffe im Gegensatz zur Spaltung bestehende Schiffe bildet.

Intussusceptive Angiogenese

Invagination, die auch als Spalt Angiogenese bekannt ist, wurde zuerst in neonatalen Ratten beobachtet. Bei dieser Art von Gefäßbildung, erstreckt sich der Kapillarwand in das Lumen, um einen einzigen Behälter in zwei Teile gespalten. Es gibt vier Phasen intussusceptive Angiogenese. Zunächst werden die beiden gegenüberliegenden Kapillarwände Schaffung eines Kontaktzone. Zweitens werden die Endothelzellverbindungen reorganisiert und das Gefäß Bilayer ist perforiert, um zu ermöglichen Wachstumsfaktoren und Zellen in das Lumen einzudringen. Drittens wird ein Kern zwischen den 2 neuen Gefäße an der Kontaktzone, die mit Perizyten und Myofibroblasten gefüllt ist. Diese Zellen beginnen zur Kollagenfasern in den Kern, um eine extrazelluläre Matrix für das Wachstum von Gefäßlumen bereitzustellen. Schließlich wird der Kern heraus ohne Änderungen an der Grundstruktur ausgestaltet. Invagination ist wichtig, weil es eine Neuordnung der bestehenden Zellen. Sie ermöglicht eine beträchtliche Erhöhung der Anzahl der Kapillaren ohne eine entsprechende Zunahme der Anzahl von Endothelzellen. Dies ist in der embryonalen Entwicklung besonders wichtig, da es nicht genügend Ressourcen, um eine reiche Mikrogefäßsystems mit neuen Zellen jedes Mal, wenn ein neuer Behälter entwickelt erstellen.

Physiology

Mechanische Stimulation

Mechanische Stimulation der Angiogenese ist nicht gut charakterisiert. Es gibt eine erhebliche Menge an Kontroversen in Bezug auf Stress wirkt auf Kapillaren, die Angiogenese führen zu scheren, auch wenn aktuelle Erkenntnisse darauf hin, dass eine erhöhte Muskelkontraktionen können Angiogenese zu erhöhen. Dies kann aufgrund einer Erhöhung der Produktion von Stickstoffoxid während der Übung sein. Stickstoffmonoxid führt zu Vasodilatation der Blutgefäße.

Chemische Stimulation

Chemische Stimulation der Angiogenese wird durch verschiedene angiogene Proteine, einschließlich mehrerer Wachstumsfaktoren durchgeführt.

Überblick

FGF

Der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Familie mit ihren Prototypenteilen FGF-1 und FGF-2 aus den neuesten Stand von mindestens 22 bekannte Mitglieder. Die meisten sind einkettige Peptide von 16-18 kDa und zeigen eine hohe Affinität zu Heparin und Heparansulfat. Im allgemeinen FGFs stimulieren eine Vielfalt zellulärer Funktionen durch Bindung an Zelloberflächen-Rezeptoren FGF-in Gegenwart von Heparin-Proteoglycane. Die FGF-Rezeptorfamilie ist von sieben Mitgliedern und alle Rezeptorproteine ​​sind Einzelketten-Rezeptor-Tyrosinkinasen, die durch Autophosphorylierung durch einen Mechanismus von FGF-vermittelten Rezeptordimerisierung induzierte aktiviert werden. Rezeptoraktivierung führt zu einer Signaltransduktionskaskade, die Genaktivierung und vielfältigen biologischen Reaktionen, wie Zelldifferenzierung, Proliferation und Matrixauflösung führt, wodurch ein Prozess der mitogenen Aktivität von entscheidender Bedeutung für das Wachstum von Endothelzellen, Fibroblasten und glatten Muskelzellen . FGF-1, einzigartig unter allen 22 Mitgliedern der FGF-Familie, kann bei allen sieben FGF-Rezeptor-Subtypen zu binden, so dass es das breiteste wirkenden Mitglied der FGF-Familie, ein potentes Mitogen für die unterschiedlichen Zelltypen benötigt, um eine angiogene Halterung Reaktion in geschädigtem Gewebe, wobei die Hochregulation von FGF-Rezeptoren auftritt. FGF-1 stimuliert die Proliferation und Differenzierung von allen Zelltypen für den Aufbau eines arteriellen Gefäßes, einschließlich Endothelzellen und Zellen der glatten Muskulatur notwendig sind; Diese Tatsache unterscheidet FGF-1 von anderen pro-angiogene Wachstumsfaktoren, wie den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor, der in erster Linie steuert die Bildung neuer Kapillaren.

Bis 2007 drei klinischen Studien am Menschen erfolgreich mit FGF-1, wobei der angiogene Protein wurde direkt in den geschädigten Herzmuskel injiziert abgeschlossen. Auch eine zusätzliche menschliche FGF-1-Studie wurde abgeschlossen, um die Wundheilung bei Diabetikern mit chronischen Wunden zu fördern.

Neben FGF-1, eine der wichtigsten Funktionen der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-2 ist die Förderung der Proliferation von Endothelzellen und die physikalische Organisation der Endothelzellen in rohrartige Strukturen, wodurch die Angiogenese fördert. FGF-2 ist ein potenter Angiogenesefaktor als VEGF oder PDGF; es ist jedoch weniger wirksam als FGF-1. Sowie anregende Wachstum von Blutgefäßen, aFGF und bFGF sind wichtige Akteure bei der Wundheilung. Sie stimulieren die Proliferation von Fibroblasten und Endothelzellen, die zu Angiogenese und der Entwicklung von Granulationsgewebe zu ergeben; sowohl zu erhöhen Durchblutung und füllen Sie ein Wundraum / Kavität in den frühen Wundheilungsprozess.

VEGF

Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor wurde gezeigt, dass ein wesentlicher Faktor, um die Angiogenese zu sein, eine Erhöhung der Anzahl von Kapillaren in einem bestimmten Netz. Anfängliche in-vitro-Studien zeigten, bovine Endothelzellen sich vermehren und zeigen Anzeichen von Rohrstrukturen nach Stimulation von VEGF und bFGF, obwohl die Ergebnisse waren stärker ausgeprägt mit VEGF. Hochregulation von VEGF ist ein Hauptbestandteil der physiologischen Reaktion auf Bewegung und seine Rolle bei der Angiogenese vermutet wird als eine mögliche Behandlung der vaskulären Verletzungen. In-vitro-Studien zeigen klar, dass VEGF ist ein potentes Stimulans der Angiogenese, da in Gegenwart dieses Wachstumsfaktors wird plattiert Endothelzellen proliferieren und migrieren, wobei schließlich Rohrstrukturen ähnlich Kapillaren. VEGF bewirkt eine massive Signalkaskade in Endothelzellen. Bindung an VEGF-Rezeptor-2 startet ein Tyrosinkinase-Signalkaskade, die die Produktion von Faktoren, die unterschiedlich zu stimulieren Gefäßpermeabilität, Proliferation / Überleben, Migration und schließlich Differenzierung in reife Blutgefäßen anregt. Mechanisch wird VEGF mit Muskelkontraktionen als Ergebnis der erhöhten Blutfluss zu den betroffenen Gebieten hochreguliert. Die erhöhte Strömung bewirkt auch eine starke Zunahme der mRNA-Produktion von VEGF-Rezeptoren 1 und 2. Die Erhöhung der Rezeptor Produktion bedeutet, Muskelkontraktionen Hochregulation der Signalkaskade im Zusammenhang mit der Angiogenese führen. Als Teil der angiogene Signalkaskade, keinen allgemein betrachtet, weil die Hemmung der NO reduziert die Wirkungen von angiogenen Wachstumsfaktoren, ein wesentlicher Faktor für das angiogenetische Antwort. Allerdings bedeutet die Hemmung von NO während des Trainings nicht die Angiogenese hemmen, was auch andere Faktoren in die angiogene Reaktion beteiligt.

Angiopoietine

Die Angiopoietine, Ang1 und Ang2, sind für die Bildung von reifen Blutgefäßen erforderlich ist, wie mit der Maus gezeigt, Knock-out-Studien. Ang1 und Ang2 sind Protein-Wachstumsfaktoren, die durch die Bindung ihrer Rezeptoren, Tie-1 und Tie-2 zu handeln; während dies nicht unumstritten, so scheint es, dass Zellensignale werden meist von Tie-2 übertragen werden; obwohl einige Papiere zeigen physiologische Signalisierung über Tie-1 als auch. Diese Rezeptoren sind Tyrosinkinasen. So können sie Zellsignalisierung zu initiieren, wenn Ligandenbindung führt zu einer Dimerisierung, die Phosphorylierung von Schlüssel Tyrosinen initiiert.

MMP

Ein weiterer wesentlicher Faktor für die Angiogenese Matrix-Metalloproteinase. MMPs helfen verschlechtern die Proteine, die die Gefäßwände solide zu halten. Diese Proteolyse ermöglicht die Endothelzellen in das Zwischenraummatrix zu entkommen, wie in sprießen Angiogenese gesehen. Hemmung von MMPs verhindert die Bildung neuer Kapillaren. Diese Enzyme sind stark während der Gefäßbildung Prozess eingestellt, weil die Zerstörung der extrazellulären Matrix, das die Integrität der Mikrovaskulatur zu verringern.

DII4

Delta-ähnlichen Liganden 4 ist ein Protein mit einem negativen regulatorischen Effekt auf die Angiogenese. Dll4 ist ein Transmembranliganden für die Kerb Familie von Rezeptoren.

Chemische Hemmung

Angiogenese-Hemmer können endogen sein oder von außen kommen als Arzneimittel oder Nahrungskomponente.

Anwendung in der Medizin

Angiogenese als therapeutisches Target

Die Angiogenese kann ein Ziel für die Bekämpfung von Krankheiten, die durch entweder schlechte Vaskularisation oder abnormale Gefäßsystem zu sein. Anwendung spezifischer Verbindungen, hemmen oder induzieren die Entstehung neuer Blutgefäße im Körper zu bekämpfen solche Krankheiten helfen können. Das Vorhandensein von Blutgefäßen, wo es sein sollte keine die mechanischen Eigenschaften eines Gewebes beeinflussen, erhöht die Wahrscheinlichkeit des Versagens. Das Fehlen der Blutgefäße in einer Reparatur oder anderweitig stoffwechselaktiven Gewebe reparieren oder andere wesentliche Funktionen hemmen. Verschiedene Krankheiten wie ischämische chronischen Wunden, sind das Ergebnis einer Störung oder einer unzureichenden Blutgefäßbildung und kann durch eine lokale Erweiterung von Blutgefäßen behandelt werden, so daß ihre neue Nährstoffe an den Ort erleichtert Reparatur. Andere Krankheiten, wie altersbedingte Makula-Degeneration, kann durch eine lokale Erweiterung von Blutgefäßen erzeugt werden, zu beeinflussen, die normale physiologische Prozesse.

Anti-angiogenen Therapien, die angiogene Forschung begann mit, und pro-angiogenen Therapien: Der moderne klinische Anwendung des Grundsatzes der Angiogenese kann in zwei Hauptbereiche unterteilt werden. Wohingegen anti-angiogenen Therapien werden verwendet, um Krebs und malignen Erkrankungen, die eine Fülle von Sauerstoff und Nährstoffen zu vermehren benötigen kämpfen, sind pro-angiogenen Therapien, die als Optionen, um Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die Nummer eins Todesursache in der westlichen Welt zu behandeln erforscht. Eine der ersten Anwendungen der pro-angiogene Verfahren beim Menschen war ein deutscher Versuch mit Fibroblasten-Wachstumsfaktor 1 zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit. Klinische Forschung in therapeutischen Angiogenese laufenden für eine Vielzahl von atherosklerotischen Erkrankungen wie koronarer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit, Wundheilungsstörungen etc.

Auch in Bezug auf den Wirkmechanismus, proangiogener Methoden lassen sich in drei Hauptkategorien unterschieden werden: Gen-Therapie gezielt Gene von Interesse zur Verstärkung oder Hemmung; Protein-Therapie, die hauptsächlich manipuliert angiogene Wachstumsfaktoren, wie FGF-1 oder vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor, VEGF; und zellbasierte Therapien, die die Implantation von spezifischen Zelltypen einbeziehen.

Es gibt immer noch ernst, ungelöste Probleme der Gentherapie verwandt. Schwierigkeiten umfassen eine effektive Integration der therapeutischen Gene in das Genom der Zielzellen, wodurch das Risiko einer unerwünschten Immunantwort, potentielle Toxizität, Immunogenität, entzündliche Reaktionen und Onkogenese den viralen Vektoren in Implantieren Genen verwendet und die schiere Komplexität des genetischen bezogenen Grundlage der Angiogenese. Die am häufigsten vorkommenden Erkrankungen bei Menschen, wie Herzerkrankungen, Bluthochdruck, Diabetes und Alzheimer-Krankheit, sind höchstwahrscheinlich durch die kombinierten Effekte von Variationen in vielen Genen verursacht werden, und damit das Einspritzen eines einzelnen Gens nicht wesentlich vorteilhaft sein solche Erkrankungen.

Im Gegensatz dazu verwendet pro-angiogenen Proteintherapie wohldefinierte, präzise strukturierten Proteinen mit zuvor definierten optimalen Dosen der einzelnen Protein für Krankheitszustände und mit bekannten biologischen Wirkungen. Andererseits ein Hindernis von Protein-Therapie ist die Art der Verabreichung. Orale, intravenöse, intraarterielle oder intramuskuläre Wege der Verabreichung Protein sind nicht immer so wirksam, wie das therapeutische Protein metabolisiert oder gelöscht werden, bevor es das Zielgewebe eindringen kann. Zellbasierte proangiogene Therapien sind noch frühen Phasen der Forschung, mit vielen offenen Fragen in Bezug auf beste Zelltypen und Dosierungen zu bedienen.

Tumor-Angiogenese

Krebszellen sind Zellen, die ihre Fähigkeit, in einer kontrollierten Art und Weise zu teilen verloren hat. Ein Tumor besteht aus einer Population von sich schnell teilende und wachsende Krebszellen, die fortschreitend auflaufen Mutationen. Allerdings müssen Tumoren eine eigene Blutversorgung, um den Sauerstoff und andere wichtige Nährstoffe, die sie, um über eine bestimmte Größe zu wachsen benötigen.

Tumoren induzieren Wachstum von Blutgefäßen durch Sekretion verschiedener Wachstumsfaktoren. Wachstumsfaktoren, wie bFGF und VEGF Kapillarwachstum in den Tumor, was einige Forscher vermuten Versorgung erforderlichen Nährstoffe, so dass für Tumorexpansion induzieren. Im Gegensatz zu normalen Blutgefäße, sind Tumorblutgefäßen mit einer unregelmäßigen Form erweitert. Im Jahr 2007 wurde entdeckt, dass Krebszellen zu stoppen Herstellung des anti-VEGF-Enzym PKG. In normalen Zellen PKG offensichtlich begrenzt beta-Catenin, die die Angiogenese erbittet. Andere Ärzte glauben, Angiogenese wirklich dient als Abfall Weg, die Beseitigung der biologischen Endprodukte von sich schnell teilenden Krebszellen abgesondert. In jedem Fall ist die Angiogenese eine notwendige und erforderliche Schritt zum Übergang von einem kleinen harmlos Cluster von Zellen, oft gesagt, über die Größe der Metallkugel am Ende eines Kugelschreibers ist, zu einem großen Tumor. Angiogenese ist auch für die Ausbreitung eines Tumors oder Metastasierung notwendig. Einzelkrebszellen von einem etablierten soliden Tumor brechen können, geben Sie das Blutgefäß, und zu einem entfernten Ort, wo sie zu implantieren und beginnen das Wachstum eines sekundären Tumors durchgeführt werden. Beweis schlägt nun vor, das Blutgefäß in einer bestimmten festen Tumor kann in der Tat sein Mosaikgefäße, von Endothelzellen und Tumorzellen besteht. Dies ermöglicht eine erhebliche Mosaizität Vergießen von Tumorzellen in das Gefäßsystem, möglicherweise zu dem Auftreten von zirkulierenden Tumorzellen im peripheren Blut von Patienten mit malignen Erkrankungen. Das anschließende Wachstum solcher Metastasen wird auch eine Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff und ein Entsorgungspfad.

Endothelzellen wurden lange Zeit als genetisch stabiler als Krebszellen ist. Diese genomische Stabilität einen Vorteil, um Targeting Endothelzellen mit antiangiogene Therapie im Vergleich zur Chemotherapie bei Krebszellen gerichtet sind, die schnell mutieren und zu erwerben "drug resistance" auf die Behandlung. Aus diesem Grund werden Endothelzellen vermutlich ein ideales Ziel für Therapien gegen sie gerichtet werden. Neuere Studien von Klagsbrun, et al. haben jedoch gezeigt, dass die Endothelzellen in Tumoren wachsen weiß tragen genetische Anomalien. So haben Tumorgefäßen das theoretische Potenzial für die Entwicklung erworbener Resistenz gegen Medikamente. Dies ist ein neues Gebiet der Angiogeneseforschung aktiv verfolgt.

Zwei unabhängige Studien in der Zeitschrift Nature im Jahr 2010, veröffentlicht im November bestätigt die Fähigkeit von Tumoren, ihre eigenen Blutgefäße zu machen. Wenn eine Gruppe gefunden, dass Tumorstammzellen ihre eigenen Blutgefäße und Avastin konnte nicht ihren frühen Differenzierung hemmen konnte, zeigte die andere Gruppe, dass selektives Targeting von Endothelzellen von Tumorstammzellen in Maus-Heterotransplantate erzeugten Folge Tumorreduktion. Diese Studien in Glioblastom-Modell erfolgen kann Auswirkungen in anderen Tumoren.

Bildung von Tumorblutgefäßen

Angiogenese-Forschung ist ein Zukunftsfeld in der Krebsforschung, und die jüngsten Hinweise darauf, auch traditionelle Therapien wie Strahlentherapie, kann tatsächlich teil arbeiten, indem sie auf die genomisch stabile Endothelzellen Fach, anstatt die genomisch instabil Tumorzellraum. Bildung neuer Blutgefäße ist ein recht instabil Prozess unterliegen störenden Interferenzen auf mehreren Ebenen. Kurz gesagt, ist die Therapie der Auswahlmittel, das verwendet wird, um eine Zellkammer zu töten. Tumorzellen entwickeln Widerstand schnell aufgrund der schnellen Generationszeit und genomische Instabilität, während Endothelzellen ein gutes Ziel wegen einer langen Generationszeit und genomische Stabilität.

Dies ist ein Beispiel für Selektion in Aktion auf der zellulären Ebene, mit einem Selektionsdruck zum Ziel und zu differenzieren zwischen unterschiedlichen Populationen von Zellen. Das Endergebnis ist das Aussterben einer Art oder Population von Zellen, gefolgt von dem Zusammenbruch des Ökosystems entweder durch Nährstoffmangel oder Selbst-Verschmutzung durch die Zerstörung der notwendigen Abfallwege.

Angiogenese-basierten Tumortherapie stützt sich auf natürliche und synthetische Angiogenese-Inhibitoren wie Angiostatin, Endostatin und Tumstatin. Dies sind Proteine, die in erster Linie als spezifische Fragmente von bereits bestehenden Strukturproteine ​​wie Kollagen oder Plasminogen stammen.

Vor kurzem kam die erste von der FDA zugelassene Therapie bei der Angiogenese bei Krebs gezielt auf dem Markt in den USA. Dies ist ein monoklonaler Antikörper gegen eine Isoform von VEGF gerichtet. Der kommerzielle Name dieser Antikörper Avastin, und die Therapie wurde für die Verwendung in der Darmkrebs in Kombination mit etablierten Chemotherapie zugelassen.

Angiogenese für kardiovaskuläre Erkrankungen

Angiogenese stellt eine hervorragende therapeutisches Ziel für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen. Es ist ein starkes, physiologischer Prozess, der die natürliche Art und Weise, unsere Körper zu einer Verminderung der Blutversorgung zu reagieren, um die lebenswichtigen Organe, nämlich die Produktion von neuen Kollateralen, die ischämischen Insult zu überwinden zugrunde liegt. Eine große Anzahl von präklinischen Studien wurden mit protein-, gen- und zellbasierte Therapien in Tiermodellen von Herzischämie sowie Modelle von peripheren arteriellen Erkrankungen durchgeführt. Reproduzierbare und glaubwürdige Erfolge bei diesen frühen Tierversuchen führte zu hohen Begeisterung, dass dieser neue Therapieansatz könnte schnell zu einem klinischen Nutzen für Millionen von Patienten in der westlichen Welt leiden unter dieser Erkrankungen übersetzt werden. Ein Jahrzehnt der klinischen Prüfung sowohl Gen- und Proteinbasis Therapien zur Angiogenese in minderperfundierten Gewebe und Organe zu stimulieren, wurde jedoch von einer Enttäuschung zur anderen geführt. Obwohl alle diese präklinischen Anzeigen, die große Verheißung für den Übergang von Angiogenese-Therapie von Tieren auf Menschen angeboten werden, waren in einen oder anderen Weise, in die frühe Phase der klinischen Studien eingeschlossen, die FDA hat bis heute bestand darauf, dass der primäre Endpunkt für die Zulassung eines angiogenen Agent muss eine Verbesserung der Trainingsleistung von behandelten Patienten.

Wenn man Bewertungen im Detail die verschiedenen veröffentlichten Angiogenese klinischen Studien kann es realisiert werden, dass die meisten dieser Studien hatten Erfolg bei der Erreichung verschiedenen sekundären oder unterstützende Endpunkte, scheiterte aber beim Versuch, eine statistisch signifikante Verbesserung der Trainingsleistung zu zeigen, in der Regel von einem Laufband durchgeführt werden Belastungstest. Vielleicht der größte Grund für diese Versuche "Versagen zum Erfolg zu erzielen ist die hohe Auftreten des" Placebo-Effekt "in Studien mit Laufband-Test Anzeige. So, auch wenn ein Großteil der behandelten Patienten in diesen Studien Erfahrung Linderung von solchen klinischen Symptome wie Schmerzen in der Brust, und in der Regel besser auf den meisten Wirksamkeit Auslesen durchgeführt wird, gibt es genug "Responder" in den blind Placebo-Gruppe die Studie nicht schlüssig zu machen. Zusätzlich zu den Placebo-Effekt haben neuere Untersuchungen an Tieren auch hervorgehoben, verschiedene Faktoren, die eine Angiogenese als Reaktion hemmen können, einschließlich bestimmter Drogen, Rauchen und Hypercholesterinämie.

Obwohl gezeigt, relativ sichere Therapien, keine angiogenen Therapie noch es durch den Fehdehandschuh der klinischen Prüfung für die Zulassung von Arzneimitteln erforderlich gemacht. Durch Nutzung der großen Datenbank mit was hat und nicht in früheren klinischen Studien arbeiten, ergibt sich aus neueren Studien mit neu gestalteten klinische Protokolle geben neue Hoffnung, dass die Angiogenese-Therapie wird eine Behandlung Wahl für Patienten mit Herzkreislauferkrankungen von eingeschlossenen und / oder stenotischen resultierenden sein Schiffe.

Frühe klinische Studien mit Therapeutika auf Proteinbasis weitgehend auf die intravenöse oder intrakoronare Verabreichung eines bestimmten Wachstumsfaktors fokussiert, um die Angiogenese in dem betroffenen Gewebe oder Organ zu stimulieren. Die meisten dieser Studien erreichten nicht statistisch signifikante Verbesserungen in ihrer klinischen Endpunkte. Dies führte letztlich zu einer Abkehr von diesem Ansatz und einem weit verbreiteten Glauben, auf dem Gebiet, dass Proteintherapie, vor allem mit einem einzigen Agenten, war nicht ein gangbarer Weg, um ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu behandeln. Allerdings hat das Scheitern der Gen- oder zellbasierte Therapie, um eine geeignete Wahl für die Behandlung von Krankheiten, schlechte Durchblutung resultierenden liefern zu einem Wiederaufleben des Interesses an der Rückkehr auf die Therapie auf Proteinbasis, um die Angiogenese zu stimulieren geführt.

Diese Ausfälle vorgeschlagen, dass entweder das sind die falschen molekulare Targets zur Gefäßneubildung zu induzieren, dass sie nur dann effektiv genutzt werden, wenn formuliert und ordnungsgemäß verwaltet werden, oder dass ihre Präsentation im Rahmen der gesamten zellulären Mikroumgebung kann eine wichtige Rolle in ihrer Nützlichkeit zu spielen. Es kann notwendig sein, um diese Proteine ​​in einer Weise, die natürliche Signalwege, einschließlich der Konzentration, räumliche und zeitliche Verläufe und ihre gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Darstellung mit anderen geeigneten Faktoren nachahmt präsentieren.

Lehren aus früheren proteinbasierten Studien, die zeigten, dass die intravenöse oder intrakoronare Lieferung des Proteins nicht wirksam war gelernt haben zu abgeschlossenen und laufenden klinischen Studien, in denen die angiogene Protein wird direkt in das Spiel gegen ischämische Herz injiziert geführt.

Solche lokalisierten Verabreichung des starken angiogenen Wachstumsfaktor, humanes FGF-1, hat kürzlich vielversprechende Ergebnisse in klinischen Studien angegeben in nicht-Option Herzpatienten. Angiogenese wurde durch angiographisch sichtbar "Erröten" dokumentiert und funktionellen Belastungstests wurden auch auf einer Untergruppe von Patienten durchgeführt. Die Attraktivität der Proteintherapie ist, dass große Mengen des therapeutischen Mittels in den ischämischen Bereich von Interesse eingespritzt werden, um pharmakologisch den Prozess der Blutgefäßwachstum und Kollateralarterien Bildung. Darüber hinaus von pharmakokinetischen Daten von den jüngsten FGF-1-Studien in dem menschlichen Herzen gesammelt, scheint es, dass FGF-1, wenn es das Herz verlässt, wird in weniger als drei Stunden aus dem Kreislauf entfernt. Dies würde vermutlich verhindern FGF-1 von stimulierenden unerwünschten Angiogenese in anderen Geweben der Stellen, wo es möglicherweise zu Schaden, wie der Netzhaut und in den Nieren. Keine ernsthaften Nebenwirkungen noch nicht in jedem der abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien in denen die FGF-1-Protein wird als therapeutisches Mittel verwendet werden, um Angiogenese zu beachten.

Links: Angiographic "Erröten" folgenden FGF-1 Injektion in das menschliche Herz. Richtig, Messungen der Pixeldichte in Angiogramme, die eine Verdreifachung der Gefäßdichte in der behandelten menschlichen Myokard.

Verbesserung der Myokardperfusion nach FGF-1-Behandlung, wie durch Einzelphotonenemissions-Computertomographie-Bildgebung nachgewiesen.

Ein weiterer Ansatz für die Stimulation der Angiogenese im Herzen wird mit FGF-Gen von Adenovirus-Vektoren während der intrakoronaren Infusion geliefert. Mehrere klinische Studien mit angiogenen Gentherapie haben mit viel versprechenden Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten abgeschlossen. Diese Studien getestet intrakoronare Gabe von Ad5FGF-4 in mehr als 450 Patienten und gezeigt, die Sicherheit des Produktes und des Verfahrens. Es ist bemerkenswert, dass, wenn die Belastungstoleranz wurde als der primäre Endpunkt verwendet wird, das Produkt nicht statistisch signifikante Wirkung vor allem auf hohe Placebo-Effekt in den Kontrollgruppen zu erreichen. Im Gegensatz dazu, wenn das objektive End-Punkt der SPECT wurde in der klinischen AGENT-2-Studie verwendet, die intrakoronare Gabe von Ad5FGF4 ergab eine statistisch signifikante therapeutische Wirkung. Die derzeit laufenden Zulassungsstudien verwenden myokardialen Perfusion als primären Endpunkt.

Übung

Angiogenese wird in der Regel mit Aerobic-Übungen und Ausdauertraining verbunden. Während Arteriogenese produziert Netzänderungen, die für eine starke Erhöhung der Menge der Gesamtstrom in einem Netzwerk zu ermöglichen, bewirkt Angiogenese Veränderungen, die größer Nährstoffabgabe über einen langen Zeitraum zu ermöglichen. Kapillaren sind auf maximale Nährstoffabgabeeffizienz bereitzustellen, so dass ein Anstieg in der Anzahl der Kapillaren kann das Netz mehr Nährstoffe in der gleichen Zeit zu liefern. Eine größere Anzahl von Kapillaren ermöglicht auch eine höhere Sauerstoffaustausch im Netzwerk. Dies ist zum Ausdauertraining von entscheidender Bedeutung, weil es eine Person, die Ausbildung für einen längeren Zeitraum fortsetzen. , Keinen experimentellen Beweis schlägt vor, jedoch, dass erhöhte Kapillarität in Ausdauertraining erforderlich ist, um die maximale Sauerstoffzufuhr zu erhöhen.

Makula-Degeneration

Die Überexpression von VEGF führt zu einer erhöhten Durchlässigkeit der Blutgefäße zusätzlich zur Stimulierung der Angiogenese. In feuchten Makuladegeneration, verursacht VEGF Proliferation von Kapillaren in der Netzhaut. Da der Anstieg der Angiogenese verursacht auch Ödeme, Blut und anderen retinalen Flüssigkeiten hinein der Netzhaut, was einen Verlust des Sehvermögens. Antiangiogene Medikamente gegen die VEGF Wege sind nun erfolgreich eingesetzt, um diese Art von Makuladegeneration zu behandeln

Quantifizierung

Quantifizierung der Gefäßparameter wie mikrovaskuläre Dichte hat verschiedene Komplikationen aufgrund von Präferenz Färbung oder begrenzte Darstellung von Geweben von histologischen Schnitten. Neuere Forschungen haben komplette 3D-Rekonstruktion von Tumorgefäßstruktur und Quantifizierung von Gefäßstrukturen in der ganzen Tumoren in Tiermodellen gezeigt. Dies hat zur Beurteilung der Wirkungen von chemotherapeutischen Medikamenten angewendet.

Aortenring Assay

Matrigel Rohrbildungstest

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