Aldolreaktion

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Januar 12, 2016 Anna Immerig A 0 168

Die Aldolreaktion ist ein Mittel zur Herstellung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen in der organischen Chemie. Unabhängig von Charles Adolphe Wurtz und Alexander Borodin im Jahre 1872 entdeckt wurde, die Reaktion kombiniert zwei Carbonylverbindungen, eine neue β-Hydroxycarbonyl-Verbindung zu bilden. Diese Produkte werden als Aldole bekannt, aus dem Aldehyd + Alkohol, ein Strukturmotiv in vielen der Produkte ersichtlich. Aldol-Struktureinheiten werden in vielen wichtigen Molekülen gefunden wird, ob natürlich vorkommend oder synthetisch sein. Zum Beispiel hat die Aldolreaktion in der großtechnischen Produktion der Ware chemischen Pentaerythrit und die Synthese des Herzerkrankungen Lipitor verwendet.

Die Aldolreaktion vereint zwei relativ einfache Moleküle in eine komplexere ein. Erhöhte Komplexität entsteht, weil bis zu zwei neue Stereozentren gebildet werden. Moderne Methoden in der Lage, nicht nur erlaubt Aldolreaktionen in hoher Ausbeute ablaufen, sondern auch die Steuerung sowohl die relative und absolute stereochemische Konfiguration dieser Stereozentren. Diese Fähigkeit zum selektiven Synthetisieren eines bestimmten Stereoisomers ist bedeutsam, weil verschiedene Stereoisomere können sehr unterschiedliche chemische und biologische Eigenschaften besitzen.

Zum Beispiel sind stereo Aldol Einheiten besonders häufig bei Polyketide, einer Klasse von Molekülen in biologischen Organismen gefunden. In der Natur werden Polyketide durch Enzyme, die Wirkung iterative Claisen-Kondensationen synthetisiert. Die 1,3-Dicarbonyl-Produkte dieser Reaktionen können dann auf verschiedene Weise derivatisiert werden, um eine große Vielfalt von interessanten Strukturen herzustellen. Oft ist dies mit Derivatisierung die Reduktion eine der Carbonylgruppen, die Herstellung der Aldol-Untereinheit. Einige dieser Strukturen weisen eine starke biologische Eigenschaften: das Immunsuppressivum FK 506, die Anti-Tumor-Mittel Discodermolid oder Antimykotikum Amphotericin B, zum Beispiel. Obwohl die Synthese von vielen solchen Verbindungen wurde früher als fast unmöglich ist Aldolmethode deren effiziente Synthese in vielen Fällen zulässig.

Ein typisches modernes Aldoladditionsreaktion, oben gezeigt, könnte beinhalten die nukleophile Addition eines Ketonenolat zu einem Aldehyd. Einmal gebildet, kann das Aldolprodukt verlieren manchmal ein Molekül Wasser, um eine α, β-ungesättigte Carbonylverbindung zu bilden. Dies wird Aldolkondensation genannt. Eine Vielzahl von Nucleophilen in der Aldolreaktion verwendet werden, einschließlich der Enole, Enolate und Enolethern von Ketonen, Aldehyden und viele andere Carbonylverbindungen. Elektrophil ist gewöhnlich ein Aldehyd oder Keton ist. Wenn das Nucleophil und Elektrophil unterschiedlich sind, wird die Reaktion genannt gekreuzten Aldolreaktion; auf der Umkehrung, wenn das Nucleophil und Elektro gleich sind, wird die Reaktion bezeichnet eine Aldol-Dimerisierung.

Mechanismen

Die Aldolreaktion kann über zwei grundsätzlich verschiedene Mechanismen ablaufen. Carbonylverbindungen, wie Aldehyde und Ketone, können Enole oder Enolether umgewandelt. Diese Spezies, wobei nukleophile am α-Kohlenstoff kann vor allem reaktive protonierten Carbonylverbindungen wie Aldehyden protoniert angreifen. Dies ist die "Enol-Mechanismus". Carbonylverbindungen, wobei Carbonsäuren, können auch deprotoniert werden, Enolaten, die viel nucleophiler als Enole oder Enolether sind und Elektro direkt angreifen zu bilden. Die übliche Elektrophil ein Aldehyd ist, da Ketone sind viel weniger reaktiv. Dies ist die "Enolat Mechanismus '.

Wenn die Bedingungen besonders hart sind, kann sich Kondenswasser auftreten, aber dies kann in der Regel mit leichten Reagenzien und niedrigen Temperaturen, THF, -78 ° C) vermieden werden. Obwohl die Aldoladdition verläuft in der Regel vor der Fertigstellung unter irreversiblen Bedingungen, die isolierten Aldoladdukte sind empfindlich gegen baseninduzierte Retro-Aldol-Spaltung zur Rückkehr Ausgangsmaterialien. Im Gegensatz dazu sind retro Aldolkondensationen selten, aber möglich.

Enol-Mechanismus

Wenn ein saurer Katalysator verwendet wird, der erste Schritt in der Reaktionsmechanismus beinhaltet säurekatalysierte Tautomerisierung der Carbonylverbindung zu dem Enol. Die Säure dient auch dazu, die Carbonylgruppe eines anderen Moleküls durch Protonierung aktiviert, wodurch es stark elektro. Enol nukleophil am α-Kohlenstoff, so dass sie das protonierte Carbonylverbindung angreifen, nach Deprotonierung, die zum Aldol. Dieser trocknet in der Regel, um die ungesättigten Carbonylverbindung zu geben. Das Schema zeigt eine typische säurekatalysierte Selbstkondensation eines Aldehyds.

Sauer katalysierte Aldol Mechanismus

Säurekatalysierte Dehydratisierung

Enolat-Mechanismus

Wenn der Katalysator ein mittelstarken Base wie einem Hydroxid-Ion oder einem Alkoxid, tritt die Aldolreaktion durch nucleophilen Angriff durch resonanzstabilisierten Enolat an der Carbonylgruppe eines anderen Moleküls. Das Produkt ist das Alkoxidsalz des Aldolprodukts. Aldol selbst wird dann gebildet, und es kann dann dehydratisiert, um die ungesättigte Carbonylverbindung zu ergeben. Das Schema zeigt einen einfachen Mechanismus für die basenkatalysierte Aldol-Reaktion eines Aldehyds mit sich.

Basenkatalysierten Aldolreaktion

Basenkatalysierte Dehydratisierung

Obwohl nur eine katalytische Menge an Base wird in einigen Fällen erforderlich ist, ist die üblichere Verfahren, um eine stöchiometrische Menge einer starken Base, wie LDA oder NaHMDS verwenden. In diesem Fall ist Enolatbildung irreversibel und Aldolprodukts nicht gebildet wird, bis das Metallalkoxid der Aldolprodukt in einem separaten Aufarbeitungsschritt protoniert.

Zimmerman-Traxler-Modell

Verfeinerten Formen des Mechanismus sind bekannt. Im Jahr 1957 Zimmerman und Traxler vorgeschlagen, dass einige Aldolreaktionen haben "sechsgliedrigen Übergangszustände mit einer Sesselkonformation." Dies wird nun als Zimmerman-Traxler-Modell bekannt. E-Enolaten ergeben sich anti-Produkte, während Z-Enolaten Anlass zu syn-Produkte. Die Faktoren, die Selektivität zu steuern sind die Präferenz für die Platzierung Substituenten äquatorial in sechsgliedGangsZustände und die Vermeidung von syn-Pentan-Wechselwirkungen sind. E und Z an die cis-trans-stereochemische Beziehung zwischen dem Enolat-Sauerstoff mit dem positiven Gegenion und dem höchsten Prioritätsgruppe am alpha-C beziehen. In der Realität nur einige Metalle, wie Lithium und Bor zuverlässig folgen der Zimmerman-Traxler-Modell. So wird in einigen Fällen das stereochemische Ergebnis der Reaktion kann unberechenbar sein.

Gekreuzte Aldol-Reaktionsmittelkontrolle

Das Problem der "Kontrolle" in der Aldoladdition wird am besten an einem Beispiel demonstriert. Betrachten Sie das Ergebnis dieser hypothetischen Reaktion:

Bei dieser Umsetzung sind zwei unsymmetrischen Ketonen wird Natriumethanolat verwendet kondensiert. Die Basizität von Natriumethoxid ist, dass sie nicht vollständig zu deprotonieren entweder der Ketone, können aber geringe Mengen an Natriumenolats beider Ketogruppen zu erzeugen. Dies bedeutet, dass, zusätzlich zu der potentiellen Aldol Elektro beide Ketone können auch als Nucleophile über ihre Natriumenolat handeln. Zwei Elektrophile und zwei Nucleophilen, dann haben Potenzial, um in vier möglichen Produkten führen:

Somit, wenn man nur eine der Kreuzprodukte erhalten will, muss man bestimmen, welche die nukleophile carbonyl Enol- / Enolat wird und das in seiner elektro Carbonylform bleibt.

Säuregehalt

Die einfachste Steuerung ist, wenn nur einer der Reaktanten saure Protonen, und nur dieses Molekül das Enolat bildet. Beispielsweise würde die Zugabe von Diethylmalonat zu Benzaldehyd nur ein Produkt zu erzeugen. Nur das Malonat hat α Wasserstoffen, so ist die nukleophile Partner, während die nicht-enolizeable Benzaldehyd nur das Elektrophil sein:

Malonat ist besonders einfach zu deprotonieren, da die α Position durch mehr als eine Carbonylgruppe flankiert. Doppelklicken Aktivierung macht das Enolat stabiler, also nicht so stark, eine Base erforderlich, um es zu bilden. Eine Erweiterung dieser Effekt kann steuern, welche der beiden Carbonylgruppen Reaktanten wird das Enolat selbst wenn beide haben α Wasserstoffen zu ermöglichen. Wenn ein Partner deutlich saurer als die andere, wird das saure Proton von der Basis abstrahiert und ein Enolat bei dieser Carbonyl gebildet, während die Carbonylgruppe, die weniger sauer ist, ist nicht von der Basis betroffen. Diese Art von Steuerung arbeitet nur, wenn der Unterschied in der Acidität ist groß genug und ohne Überschuß an Base für die Reaktion verwendet. Ein typisches Substrat für diese Situation ist, wenn die deprotonierbare Position durch mehr als eine Carbonylgruppe artigen Gruppe aktiviert. Typische Beispiele sind eine CH2-Gruppe durch zwei Carbonyle oder Nitrile flankiert.

Reihenfolge der Zugabe

Eine gemeinsame Lösung ist, das Enolat eines Partners ersten bilden, und fügen Sie dann den anderen Partner unter kinetischer Kontrolle. Kinetische Kontrolle bedeutet, dass der Vorwärts Aldoladditionsreaktion müssen deutlich schneller als der umgekehrte Retroaldolreaktion sein. Für diese Vorgehensweise, um erfolgreich zu sein, müssen zwei weitere Bedingungen erfüllt sein; es muß möglich sein, das Enolat eines Partners quantitativ zu bilden, und die Vorwärts Aldolreaktion ist deutlich schneller als die Übertragung von dem Enolat von einem Partner zum anderen. Gemeinsame Bewegungssteuerbedingungen umfassen die Bildung des Enolats eines Ketons mit LDA bei -78 ° C, gefolgt von der langsamen Zugabe eines Aldehyds.

Enolate

Bildung

Das Enolat kann durch Verwendung einer starken Base oder mit einer Lewis-Säure und einer schwachen Base gebildet werden:

In diesem Diagramm B: repräsentiert die Base, die das Proton erfolgt. Die Dibutylbortriflat wird tatsächlich nur während der Reaktion auf den Sauerstoff gebunden ist. Das zweite Produkt auf der rechten Seite sollte i-Pr2EtNH OTf sein.

Zur Deprotonierung stattfindet, ist die stereo Erfordernis, daß das alpha-CH Sigmabindung muß in der Lage, mit dem pi lappen * -Orbital des carbonyl:

Geometry

Wurden umfangreiche Untersuchungen über die Bildung von Enolaten unter vielen verschiedenen Bedingungen durchgeführt worden ist. Es ist nun möglich, zu erzeugen, in den meisten Fällen der gewünschte Enolatstruktur:

Für Ketone, geben die meisten Enolisierung Bedingungen Z-Enolaten. Für Ester, geben die meisten Enolisierung Bedingungen E Enolaten. Die Zugabe von HMPA ist bekannt, dass die Stereoselektivität der Deprotonierung umkehren.

Die stereoselektive Bildung von Enolaten wurde mit dem Irland Modell rationalisiert worden, obwohl seine Gültigkeit ist etwas fragwürdig. In den meisten Fällen ist es nicht bekannt, ob und welche Zwischenprodukte sind monomere oder oligomere Charakter; Trotzdem bleibt die Irland-Modell ein nützliches Werkzeug für das Verständnis Enolaten.

In der Ireland-Modell wird die Deprotonierung vermutlich durch einen sechsgliedrigen oder cyclischen monomeren Gangszustand fortzufahren. Der größere der zwei Substituenten am Elektro nimmt eine äquatoriale Anordnung in dem gewünschten Übergangszustand, was zu einer Bevorzugung von E Enolate. Das Modell eindeutig versagt in vielen Fällen; zum Beispiel, wenn das Lösungsmittelgemisch aus THF und 23% HMPA-THF geändert wird, die Enolatstruktur umgekehrt wird, was im Widerspruch zu diesem Modell und dessen cyclischen Übergangszustand ist.

Regiochemie

Wenn ein unsymmetrisches Keton zur Basis unterzogen wird, hat er das Potential, zwei regioisomeren Enolate bilden. Beispielsweise:

Die dreifach Enolat gilt als die kinetischen Enolats, während das vierfach substituierte Enolat gilt als die thermodynamische Enolat. Das Alpha Wasserstoff deprotoniert, um die kinetische Enolats weniger behindert wird und somit schneller deprotoniert. Im Allgemeinen sind die tetrasubstituierten Olefinen stabiler als trisubstituierte Olefine aufgrund hyperkonjugative Stabilisierung. Das Verhältnis von Enolat Regioisomeren ist stark von der Wahl des Basis beeinflusst. Für das obige Beispiel kann kinetischer Kontrolle mit LDA bei -78 ° C hergestellt werden, geben 99: 1-Selektivität von kinetischen: thermodynamische Enolat, während thermodynamischer Kontrolle kann mit triphenylmethyllithium bei Raumtemperatur ermittelt werden, was 10:90 Selektivität.

Im allgemeinen werden kinetische Enolaten von kalten Temperaturen, Bedingungen, die relativ ionischen Metall-Sauerstoff-Bindung zu ergeben, und eine schnelle Deprotonierung mit einem leichten Überschuß einer starken, sterisch gehinderten Base begünstigt. Die große Basis deprotoniert nur die leichter zugänglich Wasserstoff, und die niedrigen Temperaturen und überschüssige Base Hilfe vermeiden Ausgleich zum stabileren alternativen Enolat nach anfänglichen Enolatbildung. Thermo Enolaten von mehr ¾quilibrierzeiten bei höheren Temperaturen, die Bedingungen, die relativ kovalente Metall-Sauerstoff-Bindung zu ergeben, und die Verwendung eines leichten Unterschuß einer starken Base begünstigt. Durch die Verwendung von unzureichenden Ausgangspunkt, um all die Carbonyl Moleküle deprotonieren können die Enolate und Carbonyle Protonen untereinander austauschen und ins Gleichgewicht kommen, um ihre stabilere Isomer. Unter Verwendung von verschiedenen Metallen und Lösungsmittel kann die Kontrolle über die Menge an ionischem Charakter in der Metall-Sauerstoff-Bindung.

Stereoselektivität

Die Aldolreaktion ist besonders nützlich, weil zwei neue Stereozentren werden in einer Reaktion erzeugt. Umfangreiche Untersuchungen durchgeführt worden, um den Reaktionsmechanismus zu verstehen und zu verbessern, die unter vielen verschiedenen Bedingungen beobachtete Selektivität. Syn / anti-Konvention wird üblicherweise verwendet, um die relative Stereochemie an den α- und β-Kohlen bezeichnen.

Das Übereinkommen gilt, wenn propionat Nucleophilen an Aldehyde addiert. Die R-Gruppe des Ketons und die Gruppe R 'des Aldehyds werden in einem "Zick-Zack" Muster in der Ebene des Papiers ausgerichtet sind, und die Anordnung der gebildeten Stereozentren gelten als syn oder anti, je nachdem, ob sie auf dem gleichen sind oder auf gegenüberliegenden Seiten der Hauptkette.

Ältere Arbeiten verwenden die erythro / threo-Nomenklatur aus der Kohlenhydratchemie vertraut.

Enolat-Geometrie

Es gibt keinen signifikanten Unterschied zwischen dem Niveau der Stereo mit E- und Z-Enolaten beobachtet. Jedes Alken Geometrie führt in erster Linie auf eine bestimmte relative Stereochemie in dem Produkt, E geben Anti und Z geben Syn:

Metallion

Das Enolat Metallkation kann eine große Rolle bei der Bestimmung der Höhe der Stereoselektivität in der Aldolreaktion zu spielen. Bor wird häufig verwendet, da seine Bindungslängen sind wesentlich kürzer als die der anderen Metalle, wie Lithium, Aluminium oder Magnesium.

Beispielsweise Bor-Kohlenstoff und Bor-Sauerstoff-Bindungen sind 1,4-1,5 Å und 1,5-1,6 Å in der Länge, wohingegen typische Metall-Kohlenstoff- und Metall-Sauerstoff-Bindungen sind 1,9-2,2 Å und 2,0-2,2 Å in der Länge, die jeweils . Die Verwendung von Bor anstelle einer Metall "zieht" den Übergangszustand und gibt größere Stereoselektivität der Reaktion. Somit ist die obige Reaktion ergibt eine syn: anti-Verhältnis von 80:20 mit einem Lithiumenolat Vergleich zu 97: 3 mit einem bibutylboron Enolat.

Alpha Stereozentrum an der Enolat

Die Aldolreaktion kann "Substrat-basierten Stereokontrolle", in dem vorhandene Chiralität entweder Reaktionspartner beeinflusst die stereochemischen Verlauf der Reaktion zu zeigen. Dies wurde ausführlich untersucht, und in vielen Fällen kann man die Richtung der asymmetrischen Induktion, wenn nicht die absolute Höhe der Diastereoselektivität vorherzusagen. Wenn das Enolat enthält ein Chiralitätszentrum in der alpha-Position befindet, kann exzellenter Stereo realisieren.

Im Falle eines E-Enolat ist die dominante Kontrollelement 1,3-Allylspannung während im Falle eines Z-Enolat ist die dominante Kontrollelement die Vermeidung von 1,3-diaxial Interaktionen. Das allgemeine Modell ist im folgenden dargestellt:

Zur Klarheit ist das Stereozentrum in der Enolat wurde epimerisiert; in Wirklichkeit das Gegenteil diastereofacialen des Aldehyds wären attackiert. In beiden Fällen wird das 1,3-syn-Diastereomer begünstigt. Es gibt viele Beispiele dieser Art von stereo:

Alpha Stereozentrum an der Elektro

Wenn Enolaten Angriffe Aldehyde mit einem Alpha-Stereozentrum, eignet sich auch hervorragend Stereokontrolle möglich. Die allgemeine Beobachtung ist, dass E-Enolaten Ausstellungs Felkin diastereofacialen Auswahl, während Z-Enolaten weisen anti-Felkin Selektivität. Das allgemeine Modell ist im folgenden dargestellt:

Da Z-Enolaten müssen durch einen Übergangszustand, der entweder eine destabilisierende syn-Pentan-Wechselwirkung oder eine Anti-Felkin Rotamer enthält reagieren, Z-Enolaten zeigen den unteren Ebenen der Diastereoselektivität in diesem Fall. Einige Beispiele sind im Folgenden dargestellt:

Einheitliches Modell der Stereo

Wenn sowohl das Enolat und der Aldehyd enthalten beide bereits bestehenden Chiralität, dann ist das Ergebnis der "double stereo" Aldolreaktion kann unter Verwendung einer zusammengeführt stereochemischen Modells, die berücksichtigt, die Enolat Gesichts Bias, Enolat Geometrie und Aldehyd Gesichts Bias vorhergesagt werden. Mehrere Beispiele für die Anwendung dieses Modells sind unten angegeben:

Evans 'Oxazolidinons Chemie

Moderne organische Synthesen erfordern jetzt die Synthese von Verbindungen in enantiomerenreiner Form. Da die Aldoladditionsreaktion erstellt zwei neue Stereozentren, bis zu vier Stereoisomere können die Folge sein.

Viele Verfahren wurden die sowohl relative Stereochemie und absoluten Stereochemie unter Kontrolle entwickelt.

Eine weit verbreitete Methode ist Acyloxazolidinon Methode der Evans '. Entwickelt in den späten 1970er und 1980er Jahren von David A. Evans und Mitarbeiter, funktioniert die Methode, mit zeitweise die Schaffung eines chiralen Enolat durch Anhängen einer chiralen Hilfs. Die vorbestehende Chiralität von der Hilfs wird dann Aldoladdukts durch Ausführen einer diastereoselektiven Aldolreaktion übertragen. Nach anschließender Entfernung des Hilfs wird das gewünschte Stereoisomer Aldol enthüllt.

In dem Fall des Evans-Methode ist der chirale Hilfsstoff ein Oxazolidinon hängt, und die resultierende Carbonylverbindung ein Imid. Eine Anzahl von Oxazolidinonen sind nun in beiden enantiomeren Formen leicht verfügbar. Diese können etwa $ 10- $ 20 $ pro Gramm kosten, wodurch sie relativ teuer. Jedoch enantiomerenreinen Oxazolidinone in 2 Syntheseschritten aus vergleichsweise kostengünstig Aminosäuren, was bedeutet, dass große Synthesen wirtschaftlicher durch eigene Herstellung vorgenommen werden abgeleitet. Dies beinhaltet gewöhnlich Borhydrid vermittelte Reduktion des Säureteils, gefolgt von der Kondensation / Cyclisierung des resultierenden Aminoalkohols mit einem einfachen Carbonatester, wie Diethylcarbonat.

Die Acylierung einer Oxazolidinon ist eine praktische Vorgehensweise und wird informell als "Lade getan" bezeichnet. Z-Enolate, was zu syn-Aldoladdukte, zuverlässig gebildet werden unter Verwendung von Bor-vermittelte Weich Enolisierung:

Oft kann ein einzelnes Diastereomer von einer Kristallisation des Aldoladdukt erhalten werden. Jedoch anti Aldoladdukte nicht zuverlässig mit dem Evans-Verfahren erhalten werden. Trotz der Kosten und der Begrenzung nur syn-Addukte, überlegene Zuverlässigkeit der Methode, die Benutzerfreundlichkeit zu geben, und Vielseitigkeit machen es die Methode der Wahl in vielen Situationen. Es sind viele Verfahren für die Spaltung des Hilfs verfügbar:

Beim Aufbau des Imids kann sowohl syn- und anti-selektive Aldol Additionen durchgeführt werden, was die Montage der drei der vier möglichen stereoarrays: syn selektiv: und Anti selektiv:

In der syn-selektive Reaktionen führen beide Methoden Enolisierung der Z-Enolat, wie erwartet; jedoch ist die stereochemische Ergebnis der Reaktion von Methylstereo gesteuert, anstatt die Chiralität des Oxazolidinon. Die beschriebenen Verfahren erlauben die stereoselektive Montage Polyketide, einer Naturstoffklasse, die oft verfügen die Aldol Retron.

Moderne Varianten und Methoden

Jüngsten Methodik erlaubt nun einen viel breiteren Vielfalt von Aldolreaktion durchgeführt werden, die oft mit einer katalytischen Menge eines chiralen Liganden. Bei Reaktionen beschäftigen geringe Mengen enantiomerenreiner Liganden, um die Bildung von enantiomerenreinen Produkten zu induzieren, werden die Reaktionen in der Regel als "katalytischen asymmetrischen"; zum Beispiel sind heute viele verschiedene katalytische asymmetrische Aldolreaktion zur Verfügung.

Acetate Aldolreaktionen

Eine wesentliche Einschränkung, die zu der zuvor beschriebenen chiralen Hilfsansatz ist das Versagen des N-Acetyl-Imide selektiv umzusetzen. Ein früher Ansatz war, eine temporäre Thioethergruppe zu verwenden:

=== Mukaiyama-Aldolreaktion ===

Mukaiyama Aldolreaktion die nucleophile Addition von Silylenolethern an Aldehyden durch eine Lewis-Säure katalysiert wird, wie Bortrifluorid oder Titantetrachlorid. Die Mukaiyama-Aldolreaktion folgt nicht der Zimmerman-Traxler-Modell. Carreira ist besonders nützlich asymmetrischen Methode mit Silylketenacetalen, bemerkenswert für seine hohe Enantioselektivitäten und breite Substratspektrum beschrieben.

Das Verfahren arbeitet auf unverzweigte aliphatische Aldehyde, die oft schlechte Elektrophile für die katalytische asymmetrische Prozesse. Dies kann aufgrund der schlechten elektronischen und sterischen Differenzierung zwischen ihren Enantioflächen sein.

Die analoge vinyloge Mukaiyama Aldol-Prozess kann auch katalytische und asymmetrische gerendert werden. Das folgende Beispiel arbeitet effizient für aromatische Aldehyde und der Mechanismus wird angenommen, daß eine chirale, metallgebundenen Dienolat einzubeziehen.

Crimmins Thiazolidinthion Aldol

Eine neuere Version der Evans 'Hilfs ist die Crimmins Thiazolidinthion. Die Ausbeuten, Diastereoselektivitäten und Enantioselektivitäten der Reaktion sind in der Regel hoch, wenn auch nicht so hoch wie in vergleichbaren Fällen Evans. Im Gegensatz zu Evans-Hilfsgruppe ist jedoch die thiazoldinethione kann Azetat Aldolreaktionen auszuführen, 149-152.) Und kann die "Evans syn" oder "nicht-Evans syn" Addukte durch einfaches Variieren der Menge an Spartein herzustellen. Die Reaktion verläuft vermutlich über sechsgliedrigen, Titan gebundene Übergangszustände, die analog zu den vorgeschlagenen Übergangszustände für Evans-Hilfsgruppe gehen. HINWEIS: die Struktur der Spartein unten wird ein N-Atom fehlt.

Organokatalyse

Eine neuere Entwicklung ist die Verwendung von chiralen sekundären Aminkatalysatoren. Diese sekundären Aminen transiente Enamine, wenn Ketone, die enantioselektiv mit geeigneten Aldehyd Elektrophile reagieren können, ausgesetzt sind. Das Amin reagiert mit dem Carbonyl unter Bildung eines Enamins, das Enamin wirkt als Enol artigen Nucleophil und dann wird das Amin aus dem Produkt alle die Amin selbst ein Katalysator freigesetzt. Diese Enaminkatalyse Verfahren ist eine Art von Organokatalysen, da der Katalysator vollständig auf ein kleines organisches Molekül basiert. In einer bahnbrechenden Beispiel Prolin effizient katalysiert die Cyclisierung eines Triketon:

Diese Reaktion wird als die Hajos-Parrish-Reaktion bekannt. Unter den Hajos-Parrish Bedingungen nur eine katalytische Menge an Prolin notwendig. Es besteht keine Gefahr eines achiralen Hintergrundreaktion, da die vorübergehende Enaminzwischenstufen viel nucleophiler als Eltern Keton Enole. Diese Strategie bietet eine einfache Möglichkeit zur Erzeugung von Enantioselektivität bei Reaktionen ohne Verwendung von Übergangsmetallen, die die möglichen Nachteile, toxische oder teure haben.

Es ist interessant festzustellen, dass die Prolin-katalysierten Aldolreaktionen keine nichtlinearen Effekte zeigen. In Kombination mit Isotopenmarkierung Beweise und theoretische Studien, ist wie folgt die vorgeschlagene Reaktionsmechanismus für Prolin-katalysierten Aldolreaktionen:

Diese Strategie erlaubt die sonst anspruchs gekreuzte Aldolreaktion zweier Aldehyde. Im allgemeinen werden Quer Aldolreaktionen zwischen Aldehyden typischerweise schwierig, weil sie leicht polymerisieren oder reagieren unselektiv, um eine statistische Mischung von Produkten geben. Das erste Beispiel ist unten gezeigt:

Im Gegensatz zu der Bevorzugung syn-Addukte in der Regel in Enolat basierten Aldoladdition beobachtet, diese organokatalysierten Aldoladdition anti-selektiv. In vielen Fällen sind die organokatalytische Bedingungen mild genug, um die Polymerisation zu vermeiden. , Erfordert die Selektivität jedoch die langsame Spritzenpumpe kontrollierte Zugabe des gewünschten elektrophilen Partner, weil beide Reaktionspartner haben in der Regel enolisierbaren Protonen. Wenn einem Aldehyd hat keine enolisierbaren Protonen oder alpha- oder beta-Verzweigung, können zusätzliche Steuer erreicht werden.

Eine elegante Demonstration der Macht der asymmetrischen organokatalytischen Aldolreaktionen wurde von MacMillan und Mitarbeitern im Jahr 2004 in ihrer Synthese von unterschiedlich geschützten Kohlenhydrate offenbart. Während herkömmliche Synthesemethoden bewerkstelligen die Synthese von Hexosen mit Variationen iterative Schutz Entschützungsstrategien, erfordern 8-14 Schritten können Organokatalysen zugreifen viele der gleichen Substraten unter Anwendung eines effizienten zweistufige Verfahren mit der Prolin-katalysierten Dimerisierung von alpha-oxyaldehydes gefolgt durch Tandem Mukaiyama Aldolcyclisierung.

Die Aldol-Dimerisierung von alpha-oxyaldehydes erfordert, dass der Aldoladdukt, selbst ein Aldehyd, inert gegenüber Aldolreaktionen fördern. Frühere Studien zeigten, dass Aldehyde Lager alpha-Alkyloxy- oder alpha-silyloxy Substituenten waren für diese Reaktion geeignet, zu den Aldehyden mit elektronenziehenden Gruppen, wie Acetoxy zeigten keine Reaktion. Die geschützte Erythrose Produkt könnte dann vier mögliche Zucker über Mukaiyama Aldol-Addition, gefolgt von Lactol Bildung umgewandelt werden. Dies erfordert geeignete Diastereokontrolle in der Mukaiyama-Aldoladdition und das Produkt silyloxycarbenium Ionen bevorzugt zu cyclisieren, anstatt zu unterziehen weitere Aldolreaktion. Am Ende, Glucose, Mannose, Allose und wurden synthetisiert:

"Direkt" Aldoladditionen

In üblicher Aldoladdition wird eine Carbonylverbindung deprotoniert das Enolat zu bilden. Das Enolat wird mit einem Aldehyd oder Keton, das ein Alkoxid, die dann auf Aufarbeitung protonierten Formen gegeben. Ein besseres Verfahren im Prinzip würde das Erfordernis einer Mehrschrittsequenz für eine "direkte" Reaktion, die in einem einzigen Prozessschritt durchgeführt werden könnte. Eine Idee ist, das Enolat mit einem Metallkatalysator, der nach der Aldoladdition Mechanismus gelöst wird generieren. Das allgemeine Problem ist, dass die Zugabe erzeugt ein Alkoxid, die viel einfacher als die Ausgangsmaterialien. Dieses Produkt bindet fest an dem Metall an der Reaktion mit zusätzlicher carbonyl Reaktanden verhindert.

Einen Ansatz, der von Evans gezeigt, ist es, die Aldoladdukt silylieren. In der Reaktion, die das Metall auf dem Alkoxid ersetzt, so dass der Umsatz der Metallkatalysator ein Silizium Reagens wie TMSCl zugegeben. Minimierung der Anzahl der Reaktionsschritte und die Menge der reaktiven Chemikalien führt zu einem kostengünstigen und industriell nützlichen Reaktion.

Eine neuere biomimetischen Ansatz Shair verwendet beta-thioketoacids als Nucleophil. Die Ketosäure Gruppierung in situ decarboxyliert. Das Verfahren ist ähnlich wie bei der Malonyl-CoA durch Polyketidsynthasen verwendet. Der chirale Ligand Fall ist ein Bisoxazolin). Interessanterweise sind aromatische und verzweigten aliphatischen Aldehyden in der Regel schlechte Substrate.

Biologische Aldolreaktionen

Beispiele für Aldolreaktionen Biochemie beinhalten die Spaltung von Fructose-1,6-bisphosphat zu Dihydroxyacetonphosphat und Glyceraldehyd-3-phosphat in der zweiten Stufe der Glykolyse, der ein Beispiel einer Umkehr Aldolreaktion durch das Enzym Aldolase A. katalysierte

Im Glyoxylatzyklus von Pflanzen und einigen Prokaryoten Isocitratlyase produziert Glyoxylat und Succinat von Isocitrat. Folgende Deprotonierung der OH-Gruppe, Isocitrat-Lyase spaltet in Isocitrat Vierkohlen Succinat und den beiden Kohlenstoff Glyoxylat über eine Aldol-Spaltung. Diese Spaltung ist sehr ähnlich zu dem mechanistisch Aldolase A Reaktion der Glykolyse.

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