Aggresomen

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Januar 8, 2017 Ursel Franke A 0 36

Korrekte Faltung erfordert Proteine ​​auf eine bestimmte Struktur aus einer Konstellation von möglichen, aber falsche Konformationen annehmen. Das Scheitern der Polypeptide an ihren richtigen Struktur anzunehmen ist eine große Gefahr für die Zellfunktion und Lebensfähigkeit. Folglich ausgeklügelte Systeme entwickelt haben, um Zellen von den schädlichen Auswirkungen von fehlgefalteten Proteinen schützen.

Zellen hauptsächlich bereitstellen 3 Mechanismen fehlgefaltete Proteine ​​entgegenzuwirken: Hochregulierung Chaperone Proteinrückfaltung proteolytischen Abbau von fehlgefalteten / beschädigte Proteine ​​mit Ubiquitin-Proteasom und autophagy-Lysosom Systeme und Bildung von Detergens-unlöslichen Aggresomen durch Transportieren des fehlgefalteten Proteinen entlang unterstützen Mikrotubuli zu einem Bereich in der Nähe des Kerns. Intrazelluläre Ablagerung von fehlgefalteten Proteinaggregaten in Ubiquitin-reiche cytoplasmatische Einschlüsse an der Pathogenese vieler Erkrankungen verbunden. Funktionelle Blockade entweder Abbausystems führt zu einer verstärkten Bildung Aggresomen. Warum diese Aggregate zu bilden, trotz der Existenz von Zellmaschinerie zur Erkennung und verschlechtern fehlgefaltetem Protein, und wie sie auf Zytoplasmaeinschlüsse geliefert werden, sind nicht bekannt.

Aggresomen Bildung wird durch Umverteilung des Intermediärfilament Protein Vimentin begleitet, einen Käfig rund um einen pericentriolar Kern aggregiert, ubiquitinierte Protein zu bilden. Die Spaltung von Mikrotubuli blockiert die Bildung von Aggresomen. Ebenso Hemmung der Proteasom-Funktion verhindert auch den Abbau von nicht zusammengesetzten Presenilin-1-Moleküle, die zu ihrer Aggregation und Ablagerung in Aggresomen. Aggresomen Formation eine allgemeine Reaktion von Zellen, die, wenn die Kapazität des Proteasoms durch die Erzeugung von Aggregation neigende fehlgefalteter Proteine ​​Überschreitung auftritt.

Bio-Genese

Typischerweise wird ein Aggresomen Formen in Antwort auf einen zellulären Stress, die eine große Menge von falsch gefalteten oder teilweise denaturiertes Protein erzeugt: wird Hyperthermie, die Überexpression von einem unlöslichen oder mutierte Protein usw. Die Bildung der Aggresomen weitgehend angenommen, dass eine schützende Immunantwort, Maskierungs sein potenziell zytotoxischen Aggregaten und auch als Sammelzentrum für eventuelle autophagischen Abstand von der Zelle wirkt.

Ein Aggresomen bildet sich um das Mtoc in eukaryotischen Zellen, benachbart zu oder umhüllt Zentrosomen der Zelle. Polyubiquitinierung Tags, die das Protein für die retrograden Transport über HDAC6 verbindlich und Mikrotubuli-basierte Motorprotein, Dynein. Darüber hinaus können Substrate auch dem Aggresomen durch eine Ubiquitin-unabhängigen Weg durch die spannungsinduzierte Cochaperon BAG3, die falsch gefaltete Proteinsubstraten HSP70 gebunden direkt an die Mikrotubuli Motor Dynein trägt vermittelte ausgerichtet sein. Das Proteinaggregat wird dann entlang der Mikrotubuli transportierten und durch p97 entladen Bilden der Aggresomen. Mediatoren wie p62 sind vermutlich in Aggresomen Bildung in Sequestrierung Omega-Somes, die binden und erhöhen Sie die Größe des Aggresomen beteiligt sein. Die Aggresomen schließlich für autophagischen Freiraum für die Zelle ausgerichtet. Einige pathologische Proteine, wie alpha-Synuclein, nicht abgebaut werden und verursachen die Aggresomen um Einschlusskörper, die neuronale Dysfunktion und Tod beitragen bilden.

Auslösen Aggresomen Bildung

Abnormal Polypeptide, die Proteasom-abhängigen Abbau und Aggregat in Cytosol entweichen kann über Mikrotubuli zu einer Aggresomen, einer vor kurzem entdeckten Organelle, wo aggregierte Proteine ​​gespeichert oder durch Autophagie abgebaut transportiert werden. Synphilin 1, ein Protein in der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht, wurde als Modell verwendet, um Mechanismen der Aggresomen Bildung zu untersuchen. Wenn in naiven HEK293-Zellen exprimiert, Synphilin 1 bildet mehrere kleine hochmobile Aggregate. Jedoch Proteasom oder Hsp90 Inhibition schnell ausgelöst ihre Translokation in das Aggresomen und überraschenderweise war diese Reaktion auf das Expressionsniveau Synphilin 1. Daher Aggresomen Bildung unabhängig, aber nicht von Synphilin 1 Aggregation, stellt eine besondere zelluläre Reaktion auf einen Ausfall das Proteasom / Chaperon-Maschinerie. Wichtiger ist, Translokation in Aggresomen benötigt eine spezielle Aggresomen-Targeting-Signal innerhalb der Sequenz Synphilin 1 ist eine Ankyrin-ähnlichen Wiederholungsdomäne. Andererseits, die Bildung von mehrfachen kleinen Aggregaten benötigt einen ganz anderen Segment innerhalb Synphilin 1, was anzeigt, dass die Zusammenlegung und Aggresomen Bildung Determinanten genetisch getrennt werden. Außerdem Substitution des Ankyrin artigen Wiederholung in Synphilin 1 mit einem Aggresomen-Targeting-Signal von Huntingtin genügte Aggresomen Bildung bei Hemmung des Proteasoms. Analog Befestigung des Ankyrin artigen Wiederholung zu einem Huntingtin-Fragment fehlen ihrer Aggresomen-Targeting-Signal förderte seine Beförderung zum Aggresomen. Diese Befunde deuten auf die Existenz von übertragbaren Signale, die Aggregation neigende Polypeptide Aggresomen zielen.

Human Disease

Akkumulation von fehlgefalteten Proteinen in proteinhaltigen Einschlüssen ist für viele altersbedingte neurodegenerative Erkrankungen, einschließlich Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit und amyotrophe Lateralsklerose. In kultivierten Zellen, wenn die Herstellung fehlgefalteter Proteine ​​die Kapazität des Chaperon-System und die Rückfaltung des Ubiquitin-Proteasom-Abbauweg überschreitet, sind fehlgefaltete Proteine ​​aktiv zu einer zytoplasmatischen juxtanuclear Struktur transportiert genannt Aggresomen. Ob Aggresomen sind wohltätigen oder schädlichen ist unbekannt, aber sie sind von besonderem Interesse wegen des Auftretens von ähnlichen Einschlüssen in Proteinablagerung Krankheiten sind. Beweise zeigen, dass Aggresomen servieren eine zellschützende Funktion und werden mit beschleunigten Umsatz von mutierten Proteinen assoziiert. Experimente zeigen, dass mutierte Androgen-Rezeptor, der für die X-chromosomal spinobulbäre Muskelatrophie verantwortlich Protein bildet unlösliche Aggregate und ist toxisch für kultivierte Zellen. Mutante AR wurde auch gefunden, Aggresomen in einem Verfahren unterscheidet sich von Aggregation zu bilden. Molekulare und pharmakologische Interventionen wurden verwendet, um Aggresomen Bildung stören und enthüllt ihre zellschützende Funktion. Aggresomen bildende Proteine ​​wurden gefunden, um eine beschleunigte Rate des Umsatzes haben, und dieses Umsatzes wurde durch Hemmung der Aggresomen Bildung verlangsamt. Schließlich wird gezeigt, dass Aggresomen bildende Proteine ​​werden Membran-gebundenen und assoziieren mit lysosomalen Strukturen. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse, dass Aggresomen sind zytoprotektive als cytoplasmatische Rekrutierungszentren dienen, um den Abbau von toxischen Proteinen erleichtern.

Proteine ​​in Aggresomen Formation verwickelt

Histon-Deacetylase 6 ist das Protein, das in der Adapter Deacetylase-Protein-Funktion bildet Lewy-Körpern. Keine Mutation mit der Krankheit assoziiert ist, um dieses Protein in Verbindung gebracht worden.

Parkin ist das Protein, in dem Protein-Ligase Funktion bildet Lewy-Körpern. Parkinson-Krankheit wurde an dieses Protein gebunden wurde, wenn es ein Protein ist.

Ataxin-3 ist das Protein, das in der deubiquitinierende Enzymfunktion bildet SCA Typs 1 und 2 DRPLA intranukleären Einschlüssen. SCA-Typ-3 wurde an dieses Protein gebunden sind, wenn es ein Protein ist.

Dynein komplexen Motor ist das Protein, das in der retrograden Mikrotubuli Motorik bildet ein unbekanntes Protein. Degeneration der Motoneuronen wurde dieses Protein in Verbindung gebracht worden, wenn es ein Protein ist.

Ubiquilin-1 ist das Protein, das in der Proteinumsatz, den intrazellulären Transport Funktion bildet Lewy-Körpern und neurofibrilläre Knäuel. Alzheimer-Krankheit gegenüber diesem Protein in Verbindung gebracht worden, wenn es ein Protein ist.

Mukoviszidose

Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator ist ein ineffizient gefaltet integrales Membranprotein, das von der zytoplasmatischen Ubiquitin-Proteasom-Weg abgebaut wird. Überexpression oder Hemmung der Proteasom-Aktivität in transfizierten humanen embryonalen Nieren oder Ovarzellen des chinesischen Hamsters führt zu einer Anhäufung von stabilen, hochmolekularen, unlöslichen Waschmittel, multi-ubiquitinierte Form von CFTR. Unabgebaut CFTR-Moleküle lagern sich an einer deutlichen pericentriolar Aggresomen.

Die Rolle der Aggresomen Pathway in Cancer

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass die Hemmung der Aggresomen Weg führt zu einer Akkumulation von fehlgefalteten Proteinen und Apoptose in Tumorzellen durch autophagy.

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